《自然》子刊：喝酒脸红真的更能喝？科学家首次发现，脑内星形细胞ALDH2主导的酒精代谢是醉酒的关键丨...

酒后步履不稳、运动不协调等失常行为的原因，咱们可能都猜错了。

近日，美国国立卫生研究院酒精滥用与酒精中毒研究所Zhang Li领衔的研究团队，在《自然·代谢》上发表了一项有趣的研究成果。

他们发现，酒精引起的平衡和运动失调不是由酒精本身引起的，而是由它的代谢物乙酸（也就是醋）引起的；让人想不到的是，导致运动障碍的乙酸盐是由大脑中的星形细胞产生，而不是肝脏[1,2]。

更神奇的是，对于那些乙醛脱氢酶2（ALDH2）发生突变的个体而言，由于酒后大脑不能产生乙酸盐，不会出现运动障碍。（或许这部分人——往往喝酒脸红——真的很能喝

当然了，致癌的风险也更高

）。

怎么样，这是不是刷新了你对喝酒的认知。

▲ 论文首页截图

喝过酒的人都知道，酒后会出现大脑功能和行为障碍。然而，对于酒精是如何影响大脑功能和行为的，目前仍所知有限。

正常情况下，酒精进入体内后先在乙醇脱氢酶的作用下转化为乙醛，乙醛在乙醛脱氢酶的作用下转化为乙酸，乙酸在乙酸氧化酶的作用下最后生成二氧化碳和水。

最值得注意的是乙醛脱氢酶2（ALDH2）——一种决定体内酒精代谢及醉酒行为的关键酶，人群中ALDH2存在3种基因型：具有正常活性的野生型GG、活性部分下降的突变杂合型GA、基本失活的突变纯合型AA。

ALDH2基因的突变存在明显的地区差异，在亚洲人群中突变率较高，中国地区人群突变率约三分之一[3]。

通常大家认为饮酒后醉酒与否取决于酒精在肝脏中的代谢分解，因为肝脏有大量酒精代谢酶，而这些酒精代谢酶在脑内的含量非常低[4]，所以大脑的酒精代谢作用一直被大家忽略。

▲ 该图片由Michal Jarmoluk在Pixabay上发布

NIH的Zhang Li团队打算搞清楚酒精在大脑中的代谢，以及这种代谢对行为的影响。

既然之前的研究已经表明ALDH2是酒精代谢的关键酶，那么在脑中究竟有没有这个蛋白的表达呢？

研究人员首先检测了不同脑区中ALDH2的表达，发现ALDH2的表达水平在小脑中最高，在前额叶皮层中相对较低，然后经共定位进一步发现ALDH2主要在小脑星形细胞中表达。

▲ ALDH2在大脑中的表达情况

随后又测量了ALDH2缺失小鼠血清和小脑中乙醇、乙醛和乙酸盐水平，发现星形细胞ALDH2缺失明显降低了乙醇代谢所引起的小脑乙酸盐水平升高。

为了研究脑中酒精代谢和作用的细胞类型特异性机制，以及小脑中乙酸盐与神经化学物质之间的相互关系，研究人员通过磁共振波普分析（MRS）ALDH2缺失小鼠脑内酒精代谢物与酒精诱导的神经化学变化。

他们又发现星形细胞ALDH2介导乙醇诱导的小脑γ-氨基丁酸（GABA）水平升高，并经数据分析发现小脑中GABA和乙酸盐的浓度之间有很强的相关性。

然而，敲除肝细胞内ALDH2对脑内酒精代谢并没有太大影响。说明酒精在肝脏的代谢产物，对脑内抑制性神经递质GABA的产生影响不大，提示了醉酒行为是大脑代谢酒精导致的，而不是肝脏！

这个发现，刷新了我们之前的认知。

▲ 肝脏ALDH2状态对脑内酒精代谢并没有太大影响

随后，研究人员进一步研究了星形细胞ALDH2调控乙醇-GABA相互作用机制。他们发现星形细胞ALDH2缺失显著抑制了乙醇对GABA紧张性电流的增强作用，且降低了GABA的含量。

全身性注射乙酸盐和乙醇后对比发现，脑内乙醇代谢的乙酸盐才是促进脑中GABA合成的主要来源。用乙酸盐孵育小脑切片后观察到乙酸盐增强了GABA紧张性电流，表明乙酸盐可促进GABA的合成和增强GABA的紧张性抑制作用。这个结果再次证实是小脑中的乙酸盐是导致醉酒行为发生的罪魁祸首之一。

为了进一步验证上述结果，研究人员在其最简单也是最基本的功能单位——单个星形细胞——水平进行研究，此结果也再次证实了前面的发现。

▲ 单个星形细胞水平的研究

最后，研究人员还发现，普通小鼠在接受了低剂量的酒精后，运动协调能力会变差，而那些敲除了脑内特定区域ALDH2的小鼠却没有出现醉酒行为。

也就是说，小脑星形细胞中ALDH2缺失之后，酒后走路不稳、动作不协调等醉态就会减轻或消失不见。难道喝酒脸红的人真的很能喝吗

在小鼠的脑室内（icv）注射GABA-A受体拮抗剂或GABA-B受体拮抗剂后，均减轻了乙酸盐诱导的运动障碍，说明小脑星形细胞ALDH2通过GABA能机制介导乙醇诱导的运动障碍，再一次证实了小脑中的酒精代谢产物可直接引起醉酒行为。

综上所述，除肝脏外，小脑也是酒精代谢的重要部位，星形细胞ALDH2调控特定脑区和特定细胞类型的酒精代谢机制，可通过其代谢产物影响神经递质变化和运动功能。

▲ ALDH2存在或缺失状态下的不同代谢机制

本研究对酒精如何影响大脑提出了新的见解，首次揭示了脑内存在重要的酒精代谢机制，星形细胞ALDH2可通过独特的GABA合成途径，调节乙醇和乙酸盐诱导的对脑细胞和行为的影响。

总的来说，小脑GABA含量的增加在很大程度上取决于将乙醇分解为乙酸盐的中枢代谢途径，而不是外周代谢途径。不过，人与小鼠之间ALDH2的亚细胞定位可能存在差异，因此人类的脑内酒精代谢途径尚需进一步研究。

科学家们还观察到了星形细胞ALDH2对GABA合成的调节可能会影响除酒精代谢，及其所导致的运动障碍以外的许多常见神经系统疾病，因此星形细胞ALDH2不仅是酒精代谢的关键因子，还可能是其他神经系统疾病预防与治疗的重要靶点。

最后！！！

虽然本研究暗示ALDH2基因突变者喝酒可能更不容易走路不稳，但还是要奉劝大家不要喝酒哦，毕竟患癌风险的升高不容忽视！

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参考文献：

[1] Carmichael FJ, Israel Y, Crawford M, et al. Central nervous system effects of acetate: contribution to the central effects of ethanol. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259(1):403-408.

[2] Carta I, Chen CH, Schott AL, Dorizan S, Khodakhah K. Cerebellar modulation of the reward circuitry and social behavior. Science. 2019;363(6424):eaav0581.

[3] 汪维,王学义.酒精相关障碍与乙醛脱氢酶2基因多态性的研究进展[J].神经疾病与精神卫生,2020,20(3):190-193.

[4] Edenberg HJ. The genetics of alcohol metabolism: role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase variants. Alcohol Res Health. 2007;30(1):5-13.

本文作者丨Sprbravering

责任编辑丨BioTalker