科学新闻 | 费城儿童医院研究人员开发出了新型抗生素的新途径
费城儿童医院(CHOP)的研究人员开发了一种新的方法来生产新的抗生素来对抗耐药细菌。通过一种以抗生素为靶标的方法，这种抗生素被一种前药所掩盖，细菌本身也会将其清除。
通过这种方法，研究人员找到了一种能够开发出新的、有效的抗生素的方法，这种抗生素可以克服耐药性问题。调查结果于昨日发表于eLife.
“我们发明了一种'特洛伊木马’，它可以让抗生素不受干扰地接触到所需的组织，直到细菌本身激活药物，有效地释放出一大批抗生素，”CHOP儿科传染病司司长、医学博士奥黛丽·R·奥多姆·约翰(Audrey R.Odom John)说。“利用结构导向设计，我们开发了一种设计更好抗生素的新方法。鉴于人们日益关注抗菌药物的耐药性，我们认为这是向前迈出的重要一步。”
抗药性对公众健康构成严重威胁，一些估计表明，到2050年，抗药性感染每年将导致多达1000万人死亡。为了应对这一公共健康威胁，科学家们将需要开发新的、化学上独特的抗生素，以规避抗菌药物的耐药性，但大多数这样做的尝试要么在动物或人类模型中失败，要么无法获得对所需组织的充分治疗。
为了解决这个问题，研究人员采取了一种新的方法，利用细菌新陈代谢，这些过程是细菌生长所必需的。抑制这些过程的药物可以消灭细菌，但是抑制这些酶的化学基团有负电荷，这会阻止药物进入细胞，从而产生挑战。
克服这一挑战的一种方法是用另一种化学基团化学掩蔽不受欢迎的负电荷。这一策略被称为“提前服药”，它增加了一种屏障--“特洛伊木马”--它掩盖了负电荷，允许药物进入细胞，然后在吸收过程中被移除，从而使原来的抗生素被吸收。然而，前药也必须对宿主酶产生抗药性；否则，前药面膜将过早被移除，药物将永远无法到达所需的组织。
针对金黄色葡萄球菌，由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已被疾病控制和预防中心标记为“严重威胁”，研究人员寻找与特定目标相互作用的细菌酶，这些酶不会与宿主酶相互作用。
这样，他们就能确定两种酶的特性--GLOB和FrmB--每个酶都有确定的底物特异性--也就是说，它们将与之相互作用的高度特异性分子--更重要的是，这些特性与人类酶的特性不同。因此，这些酶可以去除前药物的添加，激活抗生素，而不让原药物首先被宿主降解。
在确定GLOB和FrmB是合适的细菌酶靶点后，研究人员对GLOB和FrmB的三维结构进行了表征，从而确定了它们的活性位点，并将使FrmB和GLOB靶向前体药物的结构导向设计得以进行。