免疫联合化疗对比化疗一线治疗晚期NSCLC的meta分析

本次和下次推送其实是年前就已经准备好，只是一直没时间发送，正好应景K药联合化疗在国内获批一线治疗晚期非鳞NSCLC（基于KN-189）。

免疫检查点抑制剂联合化疗对比传统化疗一线治疗晚期NSCLC的系统性回顾与meta分析

背景：免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已经成为一线治疗晚期NSCLC的有效方法，但是对于获益的程度以及临床预测还知道的很少。

方法：研究人员对PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗（以下简称联合组）对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机临床研究进行meta分析，根据各个研究的异质性运用固定效应模型及随机效应模型。

结果：纳入了6个临床，联合组有着显著提升的PFS(hazards ratio [HR], 0.62; 95% CI 0.57–0.67; P < .001)、 OS (HR, 0.68; 95% CI 0.53–0.87;P = .002) 和 ORR (relative ratio [RR], 1.56; 95% CI 1.29–1.89; P < .001)，而这些与PD-L1的表达状态无关。

联合组对比化疗的临床获益的显著性预测因子：1）PD-L1 表达水平可以预测PFS (P < .001)；2)免疫检查点抑制剂种类可以预测ORR (P< .001)；3）组织学分型 (P = .025)、年龄 (P = .038)、性别 (P < .001)和免疫检查点抑制剂类型(P< .001) 可以预测 OS获益。

另外联合组相比化疗也显著升高了≥3级AEs (RR, 1.14; P = .007)、AEs引起的治疗终止 (RR, 1.29; P =.022)、严重不良事件sAEs (RR 1.70; P= .006)、任意级别的免疫相关不良事件 (RR,2.37; P < .001)和≥3级的免疫相关不良事件 (RR, 3.71; P < .001)等的发生率。

结论：相比单独化疗，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在NSCLC的一线治疗中与显著提升的PFS、ORR和OS相关，这样的代价就是TRAEs也有升高。

详细的研究结果

最终纳入了6个一线治疗的研究涉及3144名患者，主要特征如下表，其实就是几家主要的一线研究

各个研究的主要结果如下表

合并的结果也显示，相比单独化疗，免疫联合化疗都能带来PFS、OS和ORR的获益，其中6个研究的PFS之间没有发现显著的异质性，而各个研究间OS和ORR有着异质性。

亚组分析

首先看下各个研究的亚组分析情况，下表对相关因子进行了汇总

PD-L1表达水平的亚组分析

所有PD-L1表达水平的亚组中PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗均能显著延长PFS，其中PD-L1 TPS<1%的患者(HR, 0.76;95% CI, 0.67–0.86; P < .001;heterogeneity, P = .952)、PD-L1 TPS 1-49%的患者(HR, 0.60;95% CI, 0.51–0.71; P < .001;heterogeneity, P = .635)，PD-L1 TPS≥50%的患者 (HR, 0.38; 95% CI,0.31–0.47; P< .001;heterogeneity, P = .928)。PFS的获益强度在各个PD-L1亚组之间差异显著(P < .001)。

对于PD-L1 TPS＜1%的患者，合并分析的OS的HR 0.76(95% CI, 0.64–0.91; P = .002; heterogeneity, P = .378)，相比PD-L1 TPS 1-49%的患者HR 0.78 (95%CI, 0.51–1.19; P = .244; heterogeneity, P = .050)，而PD-L1 TPS≥50%的患者HR 0.57 (95% CI, 0.44–0.73, P < .001; heterogeneity, P = .487)。OS的获益强度在各个PD-L1亚组之间差异并不显著(P = .057)但是有向着显著的趋势。

缓解率在PD-L1 TPS≥50%的患者中最高(RR, 1.95; 95% CI 1.34-2.82; P < .001;heterogeneity, P = .093)；在1-49%的患者中RR 1.39(95% CI 0.98-1.96; P = .062;heterogeneity, P = .079)；在TPS<1%的患者中RR 1.54 (95% CI 1.16-2.05;P = .003; heterogeneity,P = .064)。ORR的获益强度在各个PD-L1亚组之间没有显著差异(P = .232)。

其它因子的亚组分析

除了PD-L1表达水平外，其它的因子均不能预测IO联合化疗组对比单独化疗带来的PFS获益，包括组织学分型 (非鳞 HR, 0.59 vs 鳞癌 HR,0.65; interaction, P = .217)、年龄(< 65  HR, 0.60 vs ≥65 HR,0.67; interaction, P = .377)、性别 (男性 HR, 0.65 vs 女性 HR, 0.60; interaction, P = .365)、ECOG PS (PS = 0 HR, 0.61 vs PS = 1 HR, 0.64; interaction, P = .629)、吸烟 (现在或以往 HR, 0.61 vs 从未 HR, 0.68; interaction, P = .525)、EGFR或ALK突变 (阴性 HR, 0.62 vs 阳性 HR, 0.59; interaction, P = .860)和IO药物类型 (anti-PD-1 HR, 0.58vs anti-PD-L1, 0.65; interaction, P = .179)。

尽管如此，有部分其它因子可以给预测IO联合化疗对比单独化疗带来的OS和ORR获益。非鳞组织分型 (非鳞 HR, 0.61 vs 鳞癌 HR, 0.79; interaction, P = .025)、年轻患者 (< 65 HR, 0.46 vs ≥65 HR, 0.69;interaction, P = .038)、女性(女性 HR, 0.32 vs 男性 HR, 0.69;interaction, P < .001)和接受anti-PD-1单抗治疗 (anti-PD-1 HR, 0.56 vs anti-PD-L1 HR, 0.85; interaction, P <.001)的患者OS更可能从联合治疗中获益。

而接受anti-PD-1药物治疗的患者相比接受anti-PD-L1单抗治疗的患者更可能从IO联合治疗中获得更高的ORR(anti-PD-1 RR, 1.81 vs anti-PD-L1 RR 1.27; interaction, P <.001)。

敏感度分析

为了检验结果的鲁棒性，研究人员通过排除特殊研究并改变统计模型来进行敏感度分析。这些分析中所有的评估都保持一致。

安全性分析

至少接受过1次药物治疗的患者纳入了安全性分析，合并的结果显示：IO联合化疗与更高的≥3级TRAE(pooled RR 1.14, 95% CI 1.04–1.26, P = .007)、引起治疗终止的AE(pooledRR 1.29, 95% CI 1.01–1.60, P = .022)、治疗相关的严重AE(pooled RR 1.70, 95% CI 1.17–2.49, P = .006)、任意级别的免疫相关AE(pooledRR 2.37, 95% CI 1.98–2.84, P <.001)和≥3级的免疫相关AE (pooled RR 3.71, 95% CI 2.63–5.24, P < .001)的发生率显著相关。但是在任意级别的AE (pooled RR 1.03, 95% CI 0.99–1.06, P = .132)、治疗引起的死亡 (pooledRR 1.14, 95% CI 0.80–1.63, P = .47)和免疫相关的不良事件引起的死亡(pooled RR 2.24, 95% CI 0.42–11.8, P = .343)的发生率上没有显著差异。