【综述】对导致肢端肥大症和巨人症的垂体神经内分泌肿瘤的研究进展

《Journal of Clinical Medicine》杂志 2021 年5月22日[10(11):2254. ]刊载美国Case Western Reserve University的Sylvia L Asa和加拿大多伦多大学的Shereen Ezzat撰写的综述《对导致肢端肥大症和巨人症的垂体神经内分泌肿瘤的研究进展。An Update on Pituitary Neuroendocrine Tumors Leading to Acromegaly and Gigantism 》(doi: 10.3390/jcm10112254)。

【摘要】

生长激素(GH)超量导致生长加速，在儿童时期，临床表现为巨人症。当在青春期骨骺融合后发生生长激素超量时，软组织和骨骼的过度生长导致肢端肥大症。巨人症中持续性生长激素超过量也会导致肢端肥大症，在成年后变得明显。

垂体是生长激素的主要来源，生长激素超量的原因主要是垂体病变。在这篇综述中，我们提供了各种类型垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)产生GH的临床、影像学和病理特征的最新进展。这些肿瘤都来源于PIT-1谱系细胞。那些由生长激素细胞组成的垂体瘤可能是类似正常生长激素细胞的致密颗粒性，或有不寻常的纤维小体的稀疏颗粒性。由泌乳素生长激素细胞（mammosomatotrophs）组成的垂体瘤也产生泌乳素；罕见的由类似泌乳素生长激素细胞组成的多激素肿瘤也产生TSH。一些垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）由未成熟的PIT1细胞谱系组成，它们不像分化的生长激素细胞、泌乳素生长激素细胞、泌乳素细胞或促甲状腺素细胞；这些肿瘤可能导致生长激素超量。一种不寻常的嗜酸瘤细胞（oncocytic）PIT1细胞系肿瘤称为嗜酸性干细胞瘤（the acidophil stem cell tumor），主要是泌乳素细胞肿瘤，但可能表达GH。不成熟的嗜酸PIT1细胞谱系单独或联合表达不同数量的激素，有时会导致生长激素超量。不遵循正常谱系分化的不寻常肿瘤也可能分泌生长激素。

肢端肥大症/巨人症的特殊例子是由下丘脑产生GHRH（促生长激素释放激素）神经元组成的鞍区肿瘤，单独或与稀疏颗粒性生长激素肿瘤相关。每种肿瘤都有不同的临床、生化和放射影像学特征。对基于形态学亚型的数据的仔细研究表明，形态学分类具有预后和预测价值。

1.  引言

生长激素(GH)是通过细胞因子受体超家族成员（a member of the cytokine receptor superfamily）的GH受体(GHR)发出信号的191个单链氨基酸多肽（191 single chain amino acid polypeptide）。它的主要作用是刺激主要是在肝脏的胰岛素样生长因子(IGF)-1的产生，，但它也直接作用于几乎身体的每一个细胞。生长激素和IGF-1共同调节细胞生长和代谢，并负责发育期间的正常生长，以及成人期的正常身体组成的保存（the preservation of normal body composition in adulthood）。生长激素调节葡萄糖和脂肪酸代谢。生长激素的其他作用包括其对心理健康和幸福感（mental health and well-being,）的影响，以及认知功能，其与免疫调节有关（it is implicated in immunomodulation）。

生长激素在垂体中产生，它的合成和分泌受到下丘脑的刺激和抑制的调节。主要的刺激剂是下丘脑弓状核（the arcuate nucleus）产生的促生长激素释放激素(GHRH)；主要的抑制剂是下丘脑室旁核和漏斗部核团（the paraventricular and infundibular nuclei）产生的生长激素抑制素（somatostatin）。

生长激素的半衰期较短(估计约为3分钟)，其分泌是脉动性的，从而使生化评估复杂化。循环IGF-1更为稳定，代表分泌生长激素的综合测量。

这篇综述概述了生长激素超量的特点和导致该激素超量分泌的各种病理实体。

2. GH超量的表现

生长激素导致夸张的生长（exaggerated growth）。青春期骨骺融合后起病，软组织和骨骼的过度生长引起肢端肥大症的特征（When it has its onset after epiphyseal fusion at puberty, the overgrowth of soft tissue and bone causes the features of acromegaly）。骨和软组织缺陷（disfigurement）包括前额突出（prominence of the forehead）,鼻子增大（enlargement of the  nose）,下颌前突（prognathism of the jaw）,唇舌增厚（thickening of the tongue and lips）,牙齿的分离（separation of the teeth）,手和脚的大小的增加,导致戒指和鞋码的增大,腕管综合症,最终有严重的骨关节炎。这些变化是逐渐发生的，由于其发展的隐蔽性，它们可以在很长一段时间内不被发现。这些症状通常是在没有目睹其逐渐发展的人发现后才被发现的，通常是在对患者进行疾病并发症表现的调查时被发现的。

如果生长激素超量是在儿童时期出现的，结果就是巨人症。巨人症的过度生长很容易被诊断出来，但即使如此，也可能被推迟。巨人症患者持续性生长激素超量也会导致肢端肥大症的特点。

生长激素超量的其他体征和症状甚至比外表缺陷（external disfigurement）更为微妙。生长激素超量会导致2型糖尿病、高血压和心脏肥大（cardiomegaly）、睡眠呼吸暂停、声音深沉（deepening）、皮肤增厚伴皮脂活动过多（thickening of the skin with excess sebaceous activity）、出汗和体臭（sweating and body odor）、皮肤赘肉增多（the growth of skin tags）、疲劳和肌肉无力（fatigue and muscle weakness）。垂体肿瘤生长和分泌的间接影响包括头痛、视觉障碍、性欲下降、溢乳和女性月经紊乱（headaches,visual impairment, decreased libido, galactorrhea, and menstrual irregularities in women）。长期来看，生长激素和IGF-1超量会降低预期寿命，并可能与多个身体部位的癌症发展有关。

不同的表现取决于生长激素超量的原因。

3.GH超量的原因

生长激素超量最常见的原因是垂体肿瘤，垂体是生长激素的主要来源。产生GH的腺垂体细胞是PIT1谱系的成员，因为转录因子PIT1是GH基因转录所必需的。产生生长激素的正常细胞类型是只产生生长激素的生长激素细胞和同时产生生长激素和泌乳素(PRL)的泌乳素生长激素细胞（mammosomatotrophs）。腺垂体神经内分泌细胞的肿瘤，称为腺瘤，但最近被认为是垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，包括这些细胞的肿瘤性增殖，但也包括正常腺体中没有的其他不寻常的肿瘤细胞。下面将详细讨论这些问题。

垂体依赖性生长激素超量的一个罕见原因是生长激素细胞或泌乳素生长激素细胞的原发性增生（primary hyperplasia of somatotrophs or mammosomatotrophs）；这在种系易感性患者（in cases of germline susceptibility）中最为常见，也有报道在McCune Albright综合征、X-连锁巨人症（X-linked acrogigantism）和Carney复合征的患者中。增生和瘤变的区别是基于网状结构（based on the reticulin pattern）。正常的腺垂体具有腺泡结构（acinar architecture），在产生激素的各种类型的腺垂体细胞混合形成腺泡，每个腺泡周围有一个完整的网状结构。相反，腺垂体细胞肿瘤则破坏了正常的网状网络。垂体增生被定义为单个细胞群的多灶性增生(在这种情况下，无论是生长激素细胞还是泌乳素生长激素细胞)，导致扩张，但没有导致网状网络的破坏。许多原发性垂体增生的病例进展形成肿瘤（neoplasia）。

很少情况下，GH超量是由于垂体外病变，主要是那些产生超量的促GH释放激素(GHRH)；它们发生在肺、胰腺、肾上腺，偶尔也发生在下丘脑，在那里它们可以类似原发性腺垂体病变，因为它们引起垂体生长激素细胞增生。有报道在胰腺和畸胎瘤中异常产生异位的生长激素。

4. 垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)

至少有六种不同形态的肿瘤类型，每一种都有不同的临床、生化和放射影像学特征。

4.1.致密颗粒性生长激素细胞瘤（Densely Granulated Somatotroph Tumors）

致密颗粒性生长激素细胞瘤是典型的病变，几乎一半的生长激素超量的患者是由它引起的。这些肿瘤由类似于正常生长激素细胞组成(图1)。肿瘤细胞在常规组织学上具有强烈的嗜酸性，顾名思义（as their name implies），它们包含大量的分泌颗粒，在电子显微镜下，它们大且相对均匀，电子密度高（electron-dense contents）。在免疫组化上，它们的转录因子PIT1核阳性，胞浆弥漫性强生长激素和糖蛋白激素(SU)的α亚基染色，这是正常的生长激素细胞的特征，并可以通过这些细胞高水平的cAMP来解释。像正常的生长激素细胞一样，它们在核周有中间丝的累积，这些中间丝属角蛋白（keratin），并被几种角蛋白抗体识别，包括CAM 5.2抗体、AE1/AE3抗体鸡尾酒和细胞角蛋白18。偶尔的肿瘤可能有带有角蛋白聚集物的散在细胞，类似下面讨论的稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的纤维小体，但这些肿瘤，最初被划分为“中间的（intermediate）”，现在已知在临床上和代谢上与经典的致密颗粒性生长激素细胞瘤相似，因此不再单独分类。致密颗粒性生长激素细胞肿瘤通常伴有气色好的（florid）临床特征和显著升高的循环GH和IGF-1水平。生长激素通常是这些肿瘤分泌的唯一一种功能性激素。虽然它们产生αSU，但这通常不能在循环中测量，对其在肢端肥大症的临床诊断和治疗中的价值知之甚少。这些肿瘤不产生泌乳素；大肿瘤患者可能有高泌乳素血症，但一般在200 ug/L以下，这是由于垂体柄中多巴胺能神经元的中断，释放正常腺体的紧张性抑制（tonic inhibition）。据报道，单纯的生长激素细胞肿瘤患者比那些合成泌乳素的肿瘤患者更有可能出现糖代谢异常，这一发现独立于生长激素/IGF-1水平或肿瘤侵袭性，似乎独立于IGF-1正常化。平均诊断年龄在50岁左右。影像学显示垂体肿瘤，为从鞍内微肿瘤(图2)到更大的病变，浸润到海绵窦的外侧。在注射钆剂后，正常的腺体，通常是压迫在肿瘤周围或旁边，表现出肿瘤所没有的增强。病变在T2加权成像上呈典型的低信号。气色好（florid）的肢端肥大症还会引起MRI上可见的一些特征，包括前额隆起、舌头大、皮肤增厚，导致头皮的冗余和波浪状（redundancy and waviness）。

图1。致密颗粒性生长激素细胞瘤的形态。肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性细胞质，在血管间质内形成实体巢和腺泡。肿瘤细胞表现出强烈的PIT1反应性和弥漫的生长激素胞浆染色以及糖蛋白激素的α亚基(SU)。角蛋白染色显示核周阳性。没有按程序使用比例尺（No scale bar on the program used）。

图2。致密颗粒性生长激素细胞肿瘤的磁共振成像。蝶鞍包含一个鞍内肿瘤(左，直箭头);T2加权成像显示低信号(右，直箭头)。可见增厚的波浪状皮肤(左，弯曲箭头)和前额隆起(左，V型线条chevron)有肢端肥大症的证据。

4.2.稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤

稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤也是生长激素超量的常见原因。这些肿瘤(图3)由表达核PIT1和细胞质GH的生长激素细胞组成，但GH的阳性通常较弱，局灶性，肿瘤细胞不像正常的生长激素细胞。无粘着力的（discohesive）细胞在常规组织学上是嫌色性的，有明显的胞浆包涵体，使细胞核变形，对应于电子显微镜上的中间细丝的聚集。其被称为“纤维小体”，占据了肿瘤细胞的大部分细胞质，收集少量分泌颗粒和其他细胞器，由CAM 5.2、AE1/AE3和CK18抗体修饰，是这种肿瘤类型的标志，存在于超过70%的肿瘤细胞中。这些肿瘤通常不表达任何其他垂体激素，包括αSU。肿瘤细胞的粘着性通常很明显，与E-钙粘蛋白的表达缺失有关。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤临床表现较微妙，容易被忽视，导致临床误诊为“静默性”生长激素细胞肿瘤。真正的静默性生长激素细胞肿瘤确实会发生，但要正确归类，必须证明它们不会引起系统性GH或IGF-1超量。相比之下，这些“静默的（quiet）”肿瘤导致循环GH和IGF-1水平的适度增加，通常比致密颗粒性肿瘤的低。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤不产生额外的激素，如果有高泌乳素血症，很可能是由于垂体柄中断(见上文第4.1节)。如上所述，与分泌泌乳素的肿瘤相比，稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的患者更有可能出现糖代谢异常，见下文。平均起病年龄比致密颗粒性肿瘤患者小10岁。这可能是因为它们生长较快，在结构上更具进袭性，但也可能是因为它们似乎是种系AIP突变患者的标志，包括早期起病的巨人症。在这种类型的散发性肿瘤中也有AIP下调的证据。这些肿瘤是典型的侵袭性大肿瘤，在诊断时具有鞍外侵袭(图4)；钆剂增强显示残留的非肿瘤腺体。T2加权磁成像显示典型的高信号。

图3。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤形态。H&E染色上可见肿瘤细胞粘连、多形性，胞浆中可见明显的苍白小球(左上，箭头)。肿瘤细胞核中PIT1强烈阳性，这突出了它们的多形性。生长激素染色较弱，呈局灶性，容易漏诊。角蛋白染色可鉴别出存在于绝大多数肿瘤细胞中的高度特征性纤维小体，是这种肿瘤类型的标志。

图4。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的磁共振成像。垂体肿瘤向上扩展压迫视交叉，并向下浸润通过蝶鞍底进入蝶窦(直箭头，右和左)。T2加权成像显示病变高信号。

4.3.泌乳素生长激素细胞肿瘤

泌乳素生长激素细胞肿瘤在形态学和临床上与致密颗粒性生长激素细胞肿瘤非常相似。它们来自泌乳素生长激素细胞肿瘤，即同时产生生长激素和泌乳素的正常细胞；这些细胞被认为是一种液体细胞群，在妊娠和哺乳期间用于将生长激素细胞转化为泌乳素细胞，并在哺乳结束时恢复到生长激素细胞。除了在超微结构上有更多的多形性分泌颗粒外，它们几乎在所有方面都类似于生长激素细胞，它们表现出错位的胞吐作用（misplaced exocytosis），这是分泌泌乳素的一个特征。泌乳素生长激素细胞肿瘤(图5)由强烈的嗜酸性、致密颗粒性细胞组成，这些细胞表达PIT1和雌激素受体α (ERα)，在大多数肿瘤细胞中，它们具有强烈的细胞质GH反应性和αSU和不同数量的泌乳素。它们具有核周角蛋白模式，在致密颗粒性生长激素细胞肿瘤中可见。在临床和生化方面，它们类似于致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，具有气色好（florid）的特征和升高的GH和IGF-1水平，但它们也有泌乳素超量的表现，包括闭经和性欲下降，这是由于肿瘤产生泌乳素。泌乳素生长激素细胞肿瘤患者不太可能出现不依赖于GH/IGF-1水平的糖代谢异常。这些肿瘤有时在较年轻的患者中发现，是McCune-Albright综合征、Carney复合征以及早期起病的X-连锁肢端肥大巨人症，即X-LAG的特征，它们可能与潜在的增生有关。与致密颗粒性生长激素细胞肿瘤类似，影像学显示从鞍内到向海绵状窦侧方侵袭的垂体肿瘤(图6)，且缺乏钆增强。在一个系列中，它们在诊断时比单纯的分泌GH的肿瘤较小、侵袭性较少，因此获得了较好的大体全切除。在T2加权磁成像上，肿瘤呈典型的低信号，因此在影像学上很难与单纯的致密颗粒性生长激素细胞肿瘤鉴别，但在临床、放射影像学和形态学上，它们与稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤明显不同。

图5.泌乳素生长激素细胞肿瘤的形态学。这些肿瘤类似致密颗粒性生长激素细胞肿瘤(与图1相比)。它们由强烈嗜酸性细胞组成的片状或巢状细胞组成，PIT1、GH和αSU染色，此外，它们表达核ERα，并有不同程度的泌乳素(PRL)胞浆阳性。

图6。泌乳素生长激素细胞肿瘤的磁共振成像。蝶鞍增大，肿瘤向上和向左压迫正常腺体；肿瘤向外侧浸润侵袭右侧海绵窦(白色箭头)。

4.4.PIT1谱系的成熟多激素肿瘤

PIT1谱系的成熟多激素肿瘤与泌乳素生长激素细胞肿瘤相似，但也产生TSH。这些嗜酸性肿瘤表达PIT1、ERα和GATA3 ；后两种可能是局灶性的，通常分别与泌乳素和TSH的表达相对应，而PIT1、GH和αSU通常呈弥漫阳性。角蛋白通常呈弥漫性和核周分布。这些患者可能表现为继发性甲状腺功能亢进。在T4和T3水平升高时，它们通常与气色好的（florid）肢端肥大症、非常高的GH、IGF-1、泌乳素水平和在T4及T3血清水平升高情况下不恰当的正常的TSH有关。影像学表现为侵袭性大肿瘤或较少见的，鞍内微肿瘤。在T2加权磁共振成像上呈低信号，类似致密颗粒性生长激素细胞肿瘤和泌乳素生长激素细胞肿瘤。

4．5. 不成熟的PIT1-谱系肿瘤

不成熟的PIT1谱系肿瘤有时与肢端肥大症有关，但其临床特征是多变的。这些肿瘤由表达PIT1的未成熟细胞组成，但缺乏该谱系最终分化细胞的形态学和免疫组化特征(图7)。虽然这些细胞通常是纺锤形的，但也可能是多边形的。它们都表达PIT1，但ERα、GATA3、GH、泌乳素和TSH的表达通常是局灶性和多变的。角蛋白模式也是多变的，肿瘤细胞可能是阴性的。它们可能表现为核周角蛋白丝，并含有细胞质纤维小体。这些肿瘤最初被归类为“静默亚型3肿瘤”，因为它们最初被认为是静默的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的变体。临床特征是高度多变的。生长激素超量是这些肿瘤患者的临床特征，约占10% - 20%；TSH超量更为常见，而高泌乳素血症往往是由于肿瘤产生而不是垂体柄效应。发病年龄变化很大，但这些肿瘤的患者中有相当一部分是年轻的，甚至不到18岁，并且有一些患者被诊断为多发性内分泌瘤1型。在影像学上，这些肿瘤几乎都是大的(图8)，侵犯范围广泛，包括海绵窦、斜坡和蝶窦。它们是进袭性肿瘤，经常需要多次手术、放疗和额外的系统治疗。

图7。未成熟PIT1谱系肿瘤的形态。多边形到梭形细胞持续表达PIT1，突出核异型性和核内包含物染色阴性。激素和角蛋白的免疫反应性随临床表现的变化而有很大变化；该肿瘤导致肢端肥大症和甲状腺功能亢进，有GH和TSH, PRL和αSU染色。如CAM 5.2所示，角蛋白反应强烈，可见局灶性纤维体。

图8。未成熟PIT1谱系肿瘤的磁共振成像。这个巨大的肿瘤向两侧侵袭海绵窦(箭头，左侧)，并向上延伸，形成“雪人”样肿物向上疝入膈鞍(箭头，右侧）。

4.6.嗜酸性干细胞肿瘤

嗜酸性干细胞肿瘤是罕见的病变，其形态学特征是可以在常规组织学上看到的强烈的嗜酸瘤细胞形成巨大的线粒体得到变化(图9)。这些肿瘤被认为来自于生长激素细胞和泌乳素细胞的前体；它们表达PIT1、ERα和泌乳素，并局灶性表达GH。虽然生长激素细胞肿瘤几乎总是有强烈的角蛋白阳性，并可能形成纤维小体，但泌乳素细胞可能只有弱阳性甚至阴性。因此，嗜酸性干细胞肿瘤有不同的角蛋白表达并不奇怪，但它们可能比泌乳素细胞瘤更强烈地阳性，甚至可能形成分散的纤维小体。临床表现类似泌乳素瘤；然而，更仔细的检查会发现，与泌乳素细胞瘤不同的是，高泌乳素血症的程度，虽然大于垂体柄受压所致的程度，但与肿瘤大小无关（the degree of hyperprolactinemia, while greater than would be attributed to stalk compression, does not correlate with tumor size）。仅这一点就应该引起对这种肿瘤类型的怀疑，但除此之外，患者可能有被称为“易变的肢端肥大症（fugitive acromegaly）”的现象，具有非常微妙的临床和波动的生化特征。在影像学上，这些肿瘤几乎都是大的(图10)，侵袭海绵窦，有时向下侵袭蝶窦。这些肿瘤是罕见的，并没有对临床病理特征作广泛研究。在儿童和有SDHx突变的患者中有报道。

图9。嗜酸性干细胞瘤的形态学。PIT1谱系嗜酸瘤细胞肿瘤具有丰富的颗粒状、苍白的嗜酸性胞浆和分散的胞浆空泡，代表扩张的巨大线粒体。肿瘤细胞表达核PIT1和ERα。PRL广泛染色显示占优势的似核状球形染色，与高尔基区相对应。分散的肿瘤细胞也表达生长激素，这解释了这些肿瘤患者会发生各种生长激素超量。

图10。嗜酸性干细胞肿瘤的磁共振成像。大肿瘤充满蝶鞍并延伸至右侧海绵窦(左，箭头)，特征性地向下进入蝶窦(右，箭头)，与高泌乳素血症相关，但与肿瘤大小不成比例；生化评估显示IGF-1轻度升高。

4.7。产生生长激素的混合性肿瘤

产生生长激素的混合肿瘤（Mixed Tumors with GH Production）是一组高度可变的肿瘤。最常见的是混合性生长激素细胞-泌乳素细胞肿瘤(图11)，但其他同步发生多发肿瘤，其形态取决于组成成分的细胞类型。生长激素超量的表现取决于产生生长激素的肿瘤的比例和该组成成分的细胞分化(致密颗粒性生长激素vs.稀疏颗粒性生长激素vs.泌乳素生长激素细胞)以及与之混合的其他成分的功能和大小。在一组研究中，混合性肿瘤比泌乳素生长激素细胞肿瘤更大、更有侵袭性、高泌乳素血症程度更高。

图11。混合性致密颗粒性生长激素细胞肿瘤和稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的形态。患者表现为肢端肥大症和高泌乳素血症。肿瘤像一个致密颗粒性生长激素细胞肿瘤，但也有分散的细胞和透明的细胞质。PIT1呈弥漫性核阳性，但仅有散在细胞表达ERα。生长激素的阳性是丰富的，但有明显的阴性细胞，取而代之的是透明细胞，显示似核状球形对PRL有反应。这些肿瘤患者的生长激素超量程度通常与产生生长激素的细胞数量以及产生生长激素的细胞类型成正比。产生生长激素的细胞可能是如本例中的致密颗粒性的，也可能是带有纤维小体的稀疏颗粒性的。

4.8.不寻常的多激素肿瘤（Unusual Plurihormonal Tumors）

在生长激素超量的患者中也有不寻常的多激素肿瘤的报道。这些单形肿瘤有PIT1谱系和其他承责谱系（other lineage commitments）的证据。这些病变是高度多变的，从这些异常罕见的病变中无法得出一致的关系。

5. 下丘脑肿瘤

由神经元组成的罕见下丘脑肿瘤可产生GHRH。大多数是神经节细胞瘤（been gangliocyto），肿瘤由下丘脑分化的大细胞神经元（composed of magnocellular neu）组成，报道为纯粹的神经元瘤（ pure neuronal），但更常与稀疏颗粒性生长激素细胞瘤相关(图12)。这些肿瘤发生在任何年龄，并可导致显著的肢端肥大症甚至巨人症。临床和生化特征的细节没有得到很好地描述，大多数在作出病理诊断之前，没有被怀疑是下丘脑的肿瘤。然而，仔细的成像有时可以识别出向下丘脑的延伸从而为诊断提供了线索(图13)。神经细胞瘤是由小神经元构成的肿瘤；它们很少发生在下丘脑，最常见的是由于抗利尿激素的产生而引起的不当利尿综合征（with the syndrome of inappropriate diuresis due to production of vasopressin），然而，已有单一病例报道，神经细胞瘤为肢端肥大症的罕见的原因。

图12。下丘脑神经节细胞瘤伴稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的形态。这个肿瘤由两个元素组成;病变为与图3相似的稀疏颗粒性生长激素细胞瘤，但也有散在的神经纤维网，其中有称为“神经节细胞”的大神经元，部分为双核。神经元含有对GHRH的免疫反应性，而生长激素细胞有被角蛋白CAM5.2染色修饰的纤维小体。

图13。下丘脑神经节细胞瘤伴稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的磁共振成像。该肿瘤充满蝶鞍和左侧海绵窦，但也与下丘脑有一个薄的连接(白色箭头)。

6. 结论

GH超量代表了儿童时期巨人症的连续（a continuumof gigantismin childhood），成人期发展成肢端肥大症。它是由神经内分泌肿瘤引起的，绝大多数发生在蝶鞍。各种垂体神经内分泌肿瘤产生GH引起不同的临床，生化和放射影像学表现。

最典型的情况是由致密颗粒性生长激素细胞垂体瘤引起的气色好的（florid）肢端肥大症;然而，这只代表了大约一半的生长激素超量的患者。稀疏颗粒性生长激素细胞瘤具有不太气色好的生长激素超量的特征（give rise to less florid features of GH excess），往往有较大的肿块，可以通过T2加权成像的高信号识别。泌乳素生长激素细胞瘤（Mammosomatotroph tumors）在各个方面都类似致密颗粒性生长激素细胞瘤，但除此之外，它们表达泌乳素并引起显著的高泌乳素血症。成熟的多激素PIT 1谱系肿瘤本质上是泌乳素生长激素细胞肿瘤，也表达TSH，并可能与甲状腺功能亢进有关。嗜酸性干细胞瘤和未成熟PIT1谱系肿瘤分化较差，临床表现极为多变；并不是所有的患者都有生长激素超量，当出现时，它是多变的；这些肿瘤还与高泌乳素血症有关，在未成熟PIT1系肿瘤的情况下，还与甲状腺功能亢进有关。这两种变体往往更具侵袭性，对药物治疗具有耐药性。不寻常的多激素垂体神经内分泌肿瘤（Unusual plurihormonal PitNETs）不能维持腺垂体谱系的保真性（do not maintain adenohypophysial lineage fidelity），可以产生与如ACTH或促性腺激素等其他激素有关的生长激素（GH）。还有混合性PitNETs，会增加这些多种肿瘤亚型的复杂性，它可以由两种甚至三种细胞群组成；在这种情况下，生长激素超量的临床表现取决于细胞类型和产生生长激素成分的比例。另一种罕见的情况是下丘脑产生GHRH的神经节细胞瘤，可能刺激生长激素增生，但通常与稀疏颗粒性生长激素细胞PitNET共存。

虽然PitNETs导致肢端肥大症的临床表现可以相当简单，但这些疾病的患者面临许多挑战。这种复杂性来自于导致激素产生和肿瘤生长进展有不同模式的肿瘤细胞的多样性。这个临床谱系的基础是从肿瘤的形态学分类中出现的。然而，这种分类需要在更广泛的临床、生化和放射影像学范式上进行细化。肿瘤鉴别的重要性在于它们的预测价值，正如多项研究显示的那样。希望进一步的进展能更好地指导下一代生长激素超量疾病的筛查和管理方法的发展。