不怕！三代药奥希替尼耐药，我们还有这些治疗方式可选！
靶向治疗的出现被认为是肺癌治疗一个里程碑式事件，与传统的治疗方式相比，针对EGFR、ALK等基因突变的靶向药物能显著延长患者的PFS（无进展生存期），服药方式的改变也减少了患者往来医院的艰辛，随之而来的还有生活质量的改善和治疗相关的不良反应降低。
发展速度最快的EGFR抑制剂目前已经更新到了第三代，作为代表性药物的奥希替尼更是创造了EGFR-TKI史上最长中位PFS（18.9个月）和最长中位OS（38.6个月），无疑是肺癌治疗史上的新高峰。
但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。
一篇发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）的综述详细论述了奥希替尼的耐药机制，并总结了目前奥希替尼耐药后的应对策略（以下简称《综述》）。今天科普君就带大家一起来了解一下，奥希替尼耐药后我们该怎么办？
EGFR-TKI耐药后患者的临床表现即为肿瘤发生了进展，《综述》中将进展分为缓慢进展或快速进展，寡进展或全身系统性进展四个类型。进展的类型不同，选择的治疗方式不一样。
缓慢进展：全身的一个或多个病灶很缓慢地进展，几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，可以继续服用奥希替尼。对于有脑转移的患者，如果进展时脑部病灶依旧控制，可以考虑化疗联合奥希替尼。回顾性数据表明铂类化疗联合奥希替尼安全性可控。
寡进展：病人在接受靶向药治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的脑转移。可以考虑继续靶向治疗，同时对进展的局部加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽玛刀等。
快速进展：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展最凶险、预后最差。一般建议停用原有的靶向药，患者需再次穿刺活检，根据活检耐药的原因，给予针对性的治疗。
奥希替尼耐药后建议再次进行组织评估，包括DNA二代测序（NGS），RNA为基础的融合检测，以及MET扩增的FISH检测（如果NGS未包括拷贝数增加的评估）。如果无法获得组织，则可将循环肿瘤DNA（ctDNA）分析（也称为液体活检）视为一种替代方法，但液体活检无法提供组织学类型，且敏感性不及组织检测，可能无法准确查出奥希替尼的耐药机制。
目前，奥希替尼耐药机制主要分为四类：包括EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化以及原因未明的耐药机制。
EGFR通路突变：有EGFR C797S突变、T790M减少或消失、EGFR扩增等
旁路激活：有HER2和MET扩增、RAS-MAPK活化、PTEN缺失、PIK3CA 活化突变等
组织学转化：有小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等
同时一线使用奥希替尼和二线使用奥希替尼产生的机制有所不同，因此明确耐药机制，当问题出现时，我们才能选择合适的治疗方式。
不同奥希替尼治疗线数耐药机制对比（2020ASCOposter 9028#）
当C797S反式突变时，细胞对奥希替尼耐药，而对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI敏感性增加，因此可以选择1+3序贯疗法，如奥希替尼+吉非替尼或厄洛替尼序贯治疗。
当C797S顺式突变时，可选择EAI045联合西妥昔单抗治疗，有研究报道EAI045联合西妥昔单抗不仅可以抑制L858R/T790M 突 变，还可以抑制 L858R/T790M/C797S三重突变的细胞。EAI045联合疗法可能是克服T790M 和 C797S突变耐药的新型抑制剂。
有大量文献报道在无 EGFR 突变的难治性非小细胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受体基因（如 c⁃MET、HER2、FGFR 等）突变或扩增，旁路激活 EGFR下游信号通路，引起EGFR⁃TKI 耐药，因此第三代TKI可以与旁路途径、下游通路的突变基因抑制剂联用产生新的治疗疗效。
如MET抑制剂沃利替尼，Her2抑制剂阿法替尼、曲妥珠单抗⁃DM1，BRAF V600E 抑制剂达拉菲尼 。有研究表明在三代EGFR-TKI耐药后，对MET扩增的患者，在96%患者属于二线及以上奥希替尼进展且52%合并脑转移的情况下，采用奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率为30%，PFS为5.4个月。
联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药，可能是逆转 TKIs 耐药的新策略，因此也提醒患者在奥希替尼耐药后需再进行基因检测，明确耐药机制后制定相应的用药策略。
在一线奥希替尼耐药的患者中，有15％的患者进行了组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，且转化后的小细胞肺癌同第一代TKI一样仍保留原始的EGFR突变。
因此，对小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者选择EP化疗依然不失为一种可选择的治疗方案。
一篇发表在Targeted Oncology 上的研究，报告了中国肺癌患者奥希替尼耐药后的治疗现状，研究显示，奥希替尼耐药后接受化疗的患者比未接受化疗的患者的总生存期（OS）更长。对于产生局部转移的患者来说，化疗仍是一个不可错过的治疗方法。
1、免疫治疗
免疫治疗是治疗晚期 NSCLC 的另一大突破。根据研究数据和临床经验，很少对EGFR突变的患者使用免疫单药治疗，而是尽可能选择临床试验入组或化疗，特别是对于PD-L1低表达的患者。
但最新的临床研究表明，EGFR突变的肺癌患者也不要错过免疫治疗。
Impower150研究入组了EGFR及ALK突变阳性的患者，2018年的ESMO-ASIA会议进一步公布了该研究中EGFR突变患者的探索性分析结果，提示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗的疗效相比阿替利珠单抗+化疗或化疗+贝伐珠单抗都有显著的提高，既往接受过EGFR靶向治疗的患者仍能从四药联合治疗中获益。详情请戳：要变天！突变阳性肺癌患者不应错失PD-1治疗，靶向联合免疫可增强抗癌疗效！
2、联合VEGFR靶点：抗血管生成药
既往第一代EGFR-TKI开展了很多联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究，称之为A+T方案，其疗效已经被日本的两个临床试验（JO25567研究和NEJ026研究）证实。
而在2019年ASCO大会上发布的奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的研究也证实这个方案可以延长EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。
3、肺癌脑转移
EGFR突变患者具有较高脑转移风险，在FLAURA试验中，大约20％的患者在治疗中出现了CNS（中枢神经系统）转移。BLOOM 研究显示奥希替尼 160mg治疗EGFR突变阳性且合并软脑膜转移的NSCLC患者显示出非常有前景的疗效，同时双倍剂量的奥希替尼安全性良好，不良反应可控。但研究纳入的患者是初次使用奥希替尼，对于使用标准剂量80mg治疗出现脑部进展后再提高到160mg，尚无研究证明可克服脑部进展。
4、新靶点，新药物
JNJ-372
JNJ-372是一种可以同时靶向EGFR和MET蛋白的双特异性抗体药物。
2019年ASCO报道了其针对EGFR和MET突变的疗效的一项I期临床研究：CHRYSALIS研究，纳入108例经治EGFR突变（包括敏感突变、外显子20插入突变及其他罕见突变）晚期非小细胞肺癌患者，接受JNJ-372治疗。结果显示，58例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解，总有效率为28%（16例部分缓解患者中：8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它）。
U3-1402
HER3在几乎所有肿瘤中表达，同时在各类EGFR-TKI耐药机制的患者中，均观察到了U3-1402的疗效，包括EGFR C797S、MET 扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。U3-1402就是针对HER3的一款“抗体偶联药”(ADC)。
2020ESMO大会上公布了U3-1402的一项I期研究（NCT03260491）结果，在入组的56例患者中，有51例接受过铂类的化疗，49例患者接受过奥希替尼治疗。接受U3-1402治疗后，中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，数据显示总体有效率为25%，疾病控制率达到70%。
希望觅友们不要放弃任何一个可能的机会，我们和大家一起砥砺前行！
责任编辑：觅健科普君
参考来源：（上下滑动查看更多）
1.Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review
Andrew J. Piper-Vallillo, Lecia V. Sequist, and Zofia Piotrowska
Journal of Clinical Oncology 2020 38:25, 2926-2936
2.刘超,刘明辉,刘红雨,陈军.奥希替尼在非小细胞肺癌中的耐药机制研究进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(07):7-11.
3.袁媛,谷伟.第三代EGFR-TKI奥希替尼的耐药机制探讨及处理策略[J].国际呼吸杂志,2018,38(18):1414-1418.
4.赵梓彤,倪羽,李里,信涛.奥希替尼在非小细胞肺癌靶向治疗中的获得性耐药机制[J].中国肺癌杂志,2020,23(04):274-281.
5.Oxnard GR, Yang JCH, Yu H, et al: TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann Oncol 31:507-516, 2020
6.J Clin Oncol. 2019 Dec 6:JCO1900457.
doi: 10.1200/JCO.19.00457. [Epub ahead of print]
7.Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al: CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 36:3290-3297, 2018
8.2020ESMO.