专家解读：免疫治疗为肿瘤患者带来长期生存希望
现代医学的发展，为癌症患者提供了越来越多的治疗选择，从传统的手术、放疗、化疗到精准的靶向治疗，尤其是近年来免疫治疗的快速发展，晚期癌症患者的生存时间大大延长。治疗方式越来越多，但癌症患者需要面临的又一个问题是，“听说肿瘤免疫治疗可以产生长期的疗效，是真的吗？”
为了更好地帮助患者了解免疫治疗的相关知识，我们邀请了广州中医药大学第一附属医院副院长林丽珠教授，为我们解答肿瘤免疫治疗实现长期生存的5个相关问题。为什么免疫治疗有这么神奇的效果？在这里找到答案吧！
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林丽珠教授：正常状态下，我们人体免疫细胞，比如T细胞可以对肿瘤细胞进行有效的识别和清除。一旦T细胞发现了坏细胞，就会把它包围，然后清除。这是正常状态下，我们正常的免疫功能，人体不会得肿瘤。
在病理状态下，肿瘤细胞可以通过很多种途径来逃避免疫系统的攻击。其中最主要的是T细胞的活性受到抑制，那么我们这道防线的作用就弱化了。
为什么能够用免疫治疗来攻击肿瘤，杀灭肿瘤，抑制肿瘤？实际上是免疫治疗能够让被蒙蔽的T细胞，重新恢复正常的功能。所以平时身体好不好，和T细胞功能的正常与否密切相关。
假如T细胞能够发挥正常功能，就不会得肿瘤，T细胞不能发挥正常功能，就有可能得肿瘤。当然，人体还涉及到其他很多方面的问题。
林丽珠教授：传统化疗对好的细胞和坏的细胞都有影响，它对肿瘤细胞是直接的杀灭作用，但有时候也会把正常的细胞杀掉了。所以患者在化疗期间会出现骨髓抑制，白细胞、红细胞下降，黏膜溃疡，腹泻等等。
靶向治疗，是由于在肿瘤发生发展过程中存在一些通路，那么这些靶向药物对一些通路的靶点有截断作用。但肿瘤细胞往往很聪明，比如我们说“条条大路通罗马”，我把这条路的某个点堵住了，有时候它另外的点、另外的通路又会开通，所以靶向治疗会产生耐药。
而免疫治疗PD-1抑制剂能够激活T细胞，在T细胞激活之后，恢复正常功能之后，具备记忆的功能。所以免疫治疗一旦有效，它是可以比较持久的。而且对于正常的细胞，免疫治疗没有明显的杀伤作用。
林丽珠教授：免疫治疗可以使T细胞重新激活，重新发挥抗肿瘤作用，而且它可以有免疫记忆，这表明了免疫治疗可以长期持续起作用。
以CheckMate 003研究为例，这项比较早的I期临床研究显示，纳武利尤单抗单药二线治疗可以将晚期肺小细胞肺癌的5年生存率，从以往化疗小于5%提高到16%。以往肺癌的治疗，化疗也好，放疗也好，其他治疗也好，可能5年生存率小于5%，那么现在通过免疫二线的单药治疗，就可以把它提升到16%，所以这就显示了免疫治疗持久的有效作用。
另一项发表在2019年Lung Cancer杂志的III期研究，大约纳入400多例病人，重复证实了此前I期的临床研究结果，免疫治疗的5年生存率比化疗提高了接近5倍，从2.6%上升到13.4%。
非小细胞肺癌分为鳞癌和非鳞癌，早前鳞癌的化疗效果是更差，那么现在研究结果表明不管是鳞癌和非鳞癌，免疫治疗都能取得比较好的效果，而且和PD-L1的表达没有太大关系。
从I期的临床研究也好，从III期更大样本的临床研究结果也好，都重复地证实了免疫治疗可以使病人5年长期生存的疗效得到提高。
另外一点，T细胞实际上可以分化为成熟的记忆T细胞，提供长期的免疫记忆保护。也就是说，这部分T细胞受到肿瘤抗原的刺激之后，能够长期保持这种记忆，使得我们机体的T细胞保持一种能够战斗的状态。这是免疫治疗能够长期获益的主要原因。
林丽珠教授：实际上免疫检查点抑制剂，比如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂，针对PD-1－PD-L1通路；还有CTLA-4抑制剂针对另外一条通路。现在国内临床应用的有PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，而CTLA-4抑制剂现在正在进行一些临床研究，初步显示了 PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，可能两者联合起来疗效会有提高。
但是现在国内临床上广泛使用的还是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。为什么有些患者使用免疫治疗会过敏，有些不过敏？实际上最主要的原因是，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂分为人源化的单抗、全人源化的单抗。假如属于全人源单抗，比如纳武利尤单抗，产生过敏的机会就会低一些。所以上市的很多免疫检查点抑制剂，它们是有所不同的。
PD-1－PD-L1通路和 CTLA-4通路两者有什么不同呢？CTLA-4是诱导新生抗肿瘤T细胞反应，作用于免疫应答的较早阶段，所以通常会说是踩“油门”。而PD-1－PD-L1通路则是松“刹车”，两者有协同作用。所以现在我们不满足于只针对PD-1－PD-L1这条通路，而是在其基础上加上针对CTLA-4通路的治疗药物，希望通过联合能够提高免疫治疗的疗效。
林丽珠教授：可以联用。
比如PD-1抑制剂加上CTLA-4抑制剂用于肺癌一线治疗，即没经过治疗的病人，可以显著延长PD-L1表达≥1%的晚期非小细胞肺癌患者的总生存。这显示了不同类别的免疫检查点抑制剂联合治疗，疗效会更好一些。很多临床研究中配合化疗，确实疗效也有更好的提高。
现在还有免疫治疗联合抑制肿瘤新生血管的一些药物，也是有提高疗效的。免疫检查点抑制剂的疗效，相对于化疗和靶向治疗，显示了长期生存的益处。
另外一方面，科学家对免疫治疗的认识还在不断探索中，不论是不同免疫检查点抑制剂的联合，联用化疗，还是联用抗肿瘤新生血管药物，一直都在不断地探索。通过这种探索，免疫治疗的疗效会不断提高，病人的获益也会越来越好。
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责任编辑：觅健科普君