Nat Genet︱GWAS分析揭示与阿尔兹海默症有明显因果关系的新基因 (新蛋白)

以及以严谨的学术逻辑思维    探索神经科学之奥秘

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撰文︱王思珍

责编︱王思珍

全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，简称GWAS）是指在全基因组层面上，进行基因与疾病的关联研究，是一种通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，并全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。

阿尔茨海默症（简称AD），俗称老年痴呆症，顾名思义，是一种最常见的发生在老年人群中的中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性【1】，目前尚无有效的治疗办法。

目前，通过GWAS，已经确定了许多个AD基因风险位点，然而我们并不清楚这些风险位点是如何影响AD的【2-3】。因此深入理解它们的疾病影响机制，将有助于我们准确认知并治疗AD。

2021年1月28日，Nature Genetics在线发表了美国埃默里大学医学院的Thomas S.Wingo和Aliza P.Wingo合作课题组的最新研究成果，题目为Integrating human brain proteomes with genome- wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis（Aliza Wingo为文章第一作者）。该研究旨在通过人类大脑蛋白质组学并结合GWAS分析，鉴定AD疾病发生中的新基因和新蛋白。

首先，作者对Iris E. Jansen等人的AD GWAS结果（n=455,258）【2】、以及人类大脑蛋白质组结果（n=376）进行了整合分析，共发现了13个与AD有明显相关性的基因（表1）。进而通过贝叶斯共定位COLOC和孟德尔随机化（SMR）实验，发现，其中，CTSH、DOC2A、ICA1L、LACTB、PLEKHA1、SNX32、STX4、ACE、CARHSP1、RTFDC1和STX，这11个基因顺式调节大脑中的蛋白丰度，且与AD有明显的因果关系（表2），同时，这9个基因，即CTSH、DOC2A、ICA1L、LACTB、SNX32、STX4、ACE、CARHSP1和STX，有很好的GWAS结果可重复性（replication）（表3）。

表1 AD PWAS结果分析表明了13个与AD有明显相关性的基因

（表格引自：Wingo, A.P., Liu, Y., Gerasimov, E.S. et al. . Nat Genet 2021; 53: 143–146）

在目前已知的AD风险基因中，APOE e4等位基因与AD有很强的相关性，因此作者进一步研究了其对PWAS结果的影响。发现，PWAS结果并不受APOE e4基因的影响，即该AD PWAS结果与APOE e4无关，这也表明了PWAS结果的客观性。

表2 COLOC和SMR结果分析表明了11与AD有明显因果关系的基因

（表格引自：Wingo, A.P., Liu, Y., Gerasimov, E.S. et al. . Nat Genet 2021; 53: 143–146）

那么，这些AD PWAS结果的特异性如何呢？换句话说，这些结果有什么代表性或指示性？作者发现，这些AD PWAS结果可以代表75%的临床AD、0%的肌萎缩性侧索硬化症（即ALS，俗称渐冻人症）、5.9%的帕金森（PD）、2.8%的神经质、1.7%的身高、1.5%的体重指数、以及0.4%的腰臀比。这些结果表明AD PWAS结果的特异性。（补充：神经质（neuroticism），又称神经过敏症或情绪不稳定性，神经质的人比普通人更加的容易焦虑、忧郁、愤怒、伤心、紧张；总是会突然的情绪低落，恶劣起来又突然的恢复正常）

表3 11与AD有明显因果关系的基因的相关信息概括

（表格引自：Wingo, A.P., Liu, Y., Gerasimov, E.S. et al. . Nat Genet 2021; 53: 143–146）

这11个与有AD有明显因果关系的基因，那么，他们的蛋白质水平与转录水平是否有相统一或相对应的关系呢？作者发现，ACE、CARHSP1、SNX32、STX4及STX6，这5个基因的蛋白质水平和转录水平有一定的相对应关系，换言之，这5个基因不仅在转录水平上与AD有明显的因果关系，而且在其蛋白水平上也与AD有明显的因果关系（表3）。

另外，分析结果还表明，DOC2A、ICA1L、PLEKHA1和SNX32主要富集于兴奋性神经元，CARHSP1主要富集在少突胶质细胞中，而CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中都有明显的富集（图1）。

图1 基因在不同细胞类型中的特异性表达分析

（图片引自：Wingo, A.P., Liu, Y., Gerasimov, E.S. et al. . Nat Genet 2021; 53: 143–146）

文章结论与讨论

总之，本研究中，通过对AD大脑蛋白质丰度分析和AD PWAS分析，确定了影响AD风险的13种基因（或蛋白），其中11个基因（或蛋白）与AD发病有明显的因果关系。而且，该研究为AD的发病机制提供了新见解，并为进一步的机制研究和药物治疗提供了参考。

参考文献（上下滑动查看）

【1】Ballard, C. et al. Alzheimer’s disease. Lancet 377, 1019–1031 (2011)

【2】Jansen, I. E. et al. Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat. Genet. 51,404–413 (2019).

【3】Kunkle, B. W. et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat. Genet. 51, 414–430 (2019).

制版︱王思珍

本文完