康弘核心产品出海遭“滑铁卢”，背后原因或关乎整个行业
继上月底康弘药业披露康柏西普法国临床试验暂停导致连续两日股市跌停后，4月10日，康弘药业发布公告称“公司康柏西普眼用注射液的全球多中心临床试验已停止”。周一开盘，果不出意料，康弘药业再次跌停。同时也正式向世界宣布的此款被康弘药业寄予厚望的药物的“出海梦”正式宣告失败。
康柏西普是一种抗血管内皮生长因子单抗融合蛋白，主要用于抑制病理性新生血管的形成，目前已获批用于治疗“湿性年龄相关性黄斑变性”，最初由荣昌生物创始人兼CEO房健民与信达生物创始人俞德超在“阿柏西普”的结构基础上共同发明创新，实现相同疗效下给药频率上的大幅下降，是生物药上的“me-better”。在2010俞德超离开康弘药业创立信达生物后，该药于2013年成功上市，并迅速成为公司的核心品种，2019年销售额11.55亿元，2020年上半年销售4.22亿元，上市以来累计销售额已超过40亿元。
多年过去，除当初获批的唯一适应症外，如今新增的两个适应症，脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿与视网膜水肿处于临床III期，角膜疾病则仍旧处于临床I期，不知道这到底是划时代的意义，还是深深的无力。
而针对康柏西普全球临床试验停止的原因，康弘药业在公告中表示主要原因有三点：
1. 疫情管控导致大量受试者脱落、失访、超窗，完全符合PANDA试验给药方案的病例已逐步降低到不足入组病例的40%。
2. 国际航运和出行限制导致试验药品的试冷链配送及医院现场临床监查和稽查推进困难。
3. 全球68个试验中心，有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零，这与试验药物既往的临床研究以及真实世界大量的使用经验有很大差异。
其中前两者是由于去年疫情导致的客观因素造成，属于不可控性灾难。但第三条中提示的一半以上受试者注射后变化趋于零，是否意味着“阿柏西普”在该次临床试验中所起的疗效并不理想？是否又是最后导致其全球临床试验终止的根本原因?
另外，康柏西普是在阿柏西普的基础上改进的，在关键的有效性数据上，如果前者疗效上被证实无效，那么作为头对头研究的“阿柏西普”啦？其疗效上是否与康柏西普有着不同？如果阿柏西普被证实无效还好，如果阿柏西普被证实有效，那么康柏西普其存在的根本意义是否还在？至少在这点上，有媒体称PANDA试验的法国部分被暂停后，康柏西普组患者接受了阿柏西普治疗。
康柏西普并非个例，遗传多态性或是根本原因
在康弘药业此次公告的后半部分，其实还有一点值得注意，在PANDA试验科学指导委员会召开专题会议后的结果中显示：“在亚裔人群的亚组分析中，1mg康柏西普每三个月注射一次的剂量组疗效表现可能优于整体”。也就是说，是否由于亚裔与非亚裔的种族特异性，康柏西普在两者上表现的区别导致其海外临床试验失败？
针对这类使用同种药物、相同剂量，疗效、毒副作用在不同人种间的表现不同，甚至存在较大差异的现象，学术上称之为“遗传多态性”。这是由于不同人种的药物代谢酶的多态性与药物转运蛋白的差异，甚至由于不同人种的药物靶点不同，即使在血药浓度相同情况下，也会导致药效的相去甚远。
这在早年间的普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、异烟肼及一些抗肿瘤药物在亚裔与非亚裔上疗效表现，就已为显著证实：
1
普萘洛尔
这是常用的治疗心律失常的药物，中国男性对该药的敏感性至少是白种人群的2倍。也就是说，中国男人仅需要使用国外剂量的一半即可达到同样的药效。
2
瑞舒伐他汀
是临床上应用较为广泛的他汀类降脂药物之一。与普萘洛尔相类似，亚洲受试者血药浓度约为高加索人的2倍。因此，国内患者服用量仅为白人一半剂量即可。
3
华法林
临床上最为经典的抗凝药物，其有效剂量与中毒剂量非常接近，临床上需要定期监测国际标准化比值（INR值）以确定给药剂量。不同的个体，华法林的给药剂量会受到基因多态性的影响，这种多态性就与人种和地域紧密相关。
4
异烟肼
是临床上用于治疗结核病的常用药物，在体内经乙酰化后被灭活。灭活异烟肼的酶存在着遗传多态性，导致异烟肼在不同人种中表现出快代谢与慢代谢两种。同等剂量之下，快代谢型者异烟肼血药浓度较低，可引起痰菌消失较慢，甚至产生耐药性;慢代谢型则可引起异烟肼中毒，甚至诱发癫痫与乳酸性酸中毒等严重问题。
5
抗肿瘤药物
不同人种的基因多态性同样对部分细胞毒性药物（即抗肿瘤药物）的疗效有着明显影响，例如针对表皮生长因子EGFR的抗肿瘤药物吉非替尼，对EGFR基因突变患者的有效率高达80%，但对于EGFR基因野生型的患者基本无效。
但照理说，康弘药业不应该在海外试验之前没有考虑到这方面因素的影响，作为临床上永恒的主题，精准治疗作为减少海内外种族“遗传多态性”有着显著的作用，尽早发现差异化而有效施行定制化研究，照理说完全可以避免该因素的直接影响，而这究竟会不会是导致其海外临床试验失败的根本原因，就需要更多真实的数据证明了。
临床试验的失败，对康弘药业有哪些影响？
对康弘药业最直接的影响，莫过于资金的损失，2020年上半年，康弘药业在国际生产及研发中心建设项目(1期)在建给出账面价值达1.89亿元，预算投资额达12.28亿元。此外，同期康弘药业研发投入达4.37亿元，研发投入1.03亿元，资本化金额3.34亿元。
而康柏西普全球临床试验的终止极可能意味着这部分资金面临“打水漂”的风险，甚至可能会大幅度减少产品净利润，直接影响公司长远收益。同时此次事件之后，之前康弘药业发布的高达20亿元用于康柏西普国际临床试验项目的定增方案也大概率面临搁浅了，实在是可惜之极！唯有期待康弘药业能否在挫折之后，能真正意义上的发现核心问题所在，再接再厉研发出下一款“康柏西普”。