肺癌丨精准医疗，针对HER2突变的靶向治疗
肺癌，靶向及免疫治疗药物汇总表（2021年3月）
人表皮生长因子受体2 (HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生。在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药物不太敏感。
←doi: 10.21037/tlcr.2018.05.14.
↓doi: 10.1634/theoncologist.2018-0572.
doi:10.1038/nature25475
HER2篇概要
抗体-药物偶联物
1. T-DM1：HER2突变，ORR为44%，PFS为5个月
2. DS-8201：HER2突变，ORR为61.9%，PFS为14个月；HER2扩增，ORR为24.5%，PFS为5.4个月；注意间质性肺炎
酪氨酸激酶抑制剂
3. 吡咯替尼：HER2突变，ORR为31.7%，PFS为6.9个月
4. 阿法替尼：HER2突变，有效率低，可能需要筛选靶点
5. 达克替尼：有效率低
6. 波奇替尼：HER2突变，ORR为35.1%；EGFR ex20ins疗效差
7. TAK-788：HER2突变，疗效未知；EGFR ex20ins，ORR为43％
其他
8. Tarloxotinib：HER2突变，ORR为22%；EGFR ex20ins基本无效
9. U3-1402：治疗多药耐药EGFR突变患者（包括HER2突变），ORR为25%
研究一[1]：日本研究者报告了T-DM1单药对复发HER2阳性［免疫组化（IHC）3+，IHC 2+和FISH+或外显子20突变］NSCLC的一项II期临床研究，该研究中15例可评估患者的临床特征：中位年龄67岁，HER2状态：IHC 3+：33%；IHC 2+/FISH：20%；突变：A775_G776insYVMA（33%）、P780_Y781insGSP（7%）G776VinsC（7%）。
研究结果：1例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为6.7%（90% CI:0.2%-32.0%）。中位随访时间9.2个月，中位PFS和中位OS分别为2.0个月（90%CI: 1.2-4.0, 95%CI: 1.4-4.0）和10.9个月（90%CI: 2.3-, 95% CI: 4.4-12.0）。3级/4级不良事件包括血小板减少症（40%）和肝毒性（20%），但未见任何治疗相关性死亡。这项研究因为疗效有限而提前终止。
研究二[2]：美国杜克大学Tom Stinchcombe博士牵头，瑞士、德国、意大利等多个国家研究人员共同开展一项II期临床研究，共49例转移性或不可切除局部晚期NSCLC患者接受TDM1治疗，其中29例患者IHC 2+，20例患者IHC3+。结果表明IHC 3+组，ORR为20%，中位生存时间为15.3个月。IHC 2+组ORR为0%（95%CI: 0.0-11.9），中位生存时间为12.2个月。IHC 2+和IHC 3+患者的中位PFS分别为2.6个月和2.7个月。该研究显示TDM1在HER2高表达晚期NSCLC患者中显示出治疗活性，但是HER2免疫组化作为单一参数是不充分的预测标志物。
研究三[3]：一项来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的Li博士及其同事联合开展的研究，显示了在HER2突变的NSCLC患者中，TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18例HER2扩增或突变的肺腺癌患者接受治疗，中位年龄为63岁，其中72%为女性，39%为从不吸烟。既往接受的全身性疗法的中位数量为2种。ORR为44%（95%CI: 22%-69%），达到了主要研究终点，PFS为5个月（95%CI: 3-9）。在HER2外显子20插入、跨膜和细胞外结构域点突变（A775_G776insYVMA, G776delinsVC, V659E,S310F）的患者中可以观察到疾病缓解。毒性主要为1级或2级，包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高，未出现降低剂量或与治疗相关的死亡。这是肺癌HER2分子亚群的第一个阳性临床研究，有必要进一步的多中心研究。
HER2过表达疗效
吡咯替尼是小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂（靶点包括EGFR、HER2和HER4），与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。
在体内外试验中，吡咯替尼具有抑制HER2外显子20突变NSCLC细胞活性的作用，吡咯替尼在HER2外显子20A775_G776YVMA插入突变肺腺癌类器官模型和裸鼠PDX模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼[34]。
PDX模型中吡咯替尼活性
HER2突变，吡咯替尼疗效
在一项II期临床试验中[6]，共15例晚期HER2突变NSCLC患者接受吡咯替尼治疗，400mg每天一次，其中10例为HER2 A775_G776 YVMA插入突变。ORR为53.3%，中位PFS为位PFS为6.4个月，中位DOR为7.2个月。
2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上[7]的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究[35]，共计86例携带HER2突变的患者接受筛查，60例患者入组。41.7%的患者既往接受过至少2种治疗方案，没有患者接受过免疫治疗。患者突变类型如下：外显子20有12个碱基对插入突变（71.3%），G776突变（12%），外显子20有9个碱基对插入突变（8.3%），V777L突变（1.7%），L755P突变（6.7%）。中位随访时间为11.7个月，81.7%的患者停止治疗。
研究者评估的ORR为31.7%，均为PR，反应持续时间为7.0个月，PFS为6.9个月（5.5-8.3），中位OS为14.4个月。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%），1例患者出现4级γ-谷氨酰转移酶升高。该研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER2外显子20突变NSCLC患者的疗效与安全性。
阿法替尼虽为EGFR和HER2酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，其临床疗效不确切。中山大学附属医院张力教授团队在The Oncologist发表一项真实世界的研究[8]，此研究中纳入32例多线治疗失败后接受阿法替尼治疗的HER2突变肺癌患者，总体ORR和DCR分别为16%和69%。研究者进一步将不同HER2突变类型的疗效细分，结果发现：A775_G776insYVMA突变类型的患者阿法替尼的ORR为0%（0/14），DCR为35.7%，而G778_P780dup或G776delinsVC突变类型的患者中阿法替尼的有效率则为40%（4/10），DCR为100%。A775_G776insYVMA突变患者的中位PFS仅为1.2个月，G778_P780dup或G776delinsVC突变患者中位PFS达到了7.6个月（P=0.015）。这一数据为阿法替尼在治疗HER2突变的NSCLC中筛选出可获益的靶点，更加证实了HER2突变型肺癌具有显著的异质性。
2015年，在Annals of Oncology上报道一项达克替尼治疗HER2突变或扩增肺癌的II期临床研究[9]，结果显示：30例HER2扩增或者HER2激活突变的晚期肺癌患者，接受达克替尼治疗，其中26例为HER2的外显子20突变患者，3例患者治疗有效，客观有效率仅为12%，而4例HER2扩增患者都未达到客观缓解。
Poziotinib是一种有效且不可逆的EGFR和HER2基因20号外显子突变TKI，目前正在进行多队列、多中心、II期研究（ZENITH20）。2020年WCLC大会上介绍了EGFR和HER2基因20号外显子突变亚组的最新疗效结果。ZENITH20研究纳入EGFR/HER2 20ins患者，使用Poziotinib治疗（16mg口服，每日一次）。在这项正在进行的研究中，205名患者被纳入了前2个队列（分别是115名EGFR20ins和90名HER2 20ins）。94%的患者曾接受过化疗/铂类药物治疗；65%的患者接受过免疫治疗，包括检查点抑制剂；28%的患者接受过单克隆抗体治疗；20%的患者接受过TKI治疗。
研究结果：1）接受治疗的总体人群ORR为14.8%/27.8%，中位缓解持续时间（DOR）分别为7.4个月和5.1个月。在可评估的患者群体中，ORR分别为18.3%/35.1%。无论是既往接受过二线或三线治疗，患者的疗效相似。2）在可评估的患者群体中，EGFR组的ORR为18.3%，HER2组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%，Poziotinib二线或三线治疗HER2 20ins的ORRs为30%、39%。3）最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。
小结：波齐替尼治疗EGFR ex20ins疗效差，HER2 ex20ins疗效尚可，但不良反应较多，耐受性较差。
治疗后肿瘤变化瀑布图
Tarloxotinib治疗持续时间
EGFR TKI或含铂化疗治疗进展后EGFR突变NSCLC患者的治疗方案有限。Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是一种靶向HER3的抗体偶联药物， 2020年ESMO大会上公布了I期研究初步结果，推荐扩增阶段使用剂量为5.6 mg/kg。2020WCLC会议上，研究者公布了I期研究剂量扩增阶段的研究结果。
2020年4月30日数据截止时，57例患者接受U3-1402（5.6 mg/kg）治疗，其中56例患者可进行评估。数据截止时，在28例仍在接受治疗的患者中，6例患者中仅1例可评估，中位抗肿瘤治疗方案数为4，51例（90%）患者既往接受了含铂化疗，中位EGFR TKI方案数为2，49例（86%）患者既往接受了奥希替尼治疗，27例（47%）患者有中枢神经系统（CNS）转移病史。中位治疗持续时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月。56例可评估疗效患者的ORR为25%，DCR为70%，中位缓解持续时间（DOR）为7个月。
最常见的≥3级治疗紧急不良事件是血小板计数下降(25%)和中性粒细胞计数下降(16%)。几乎所有肿瘤中都有HER3表达。这项研究在多种EGFR TKI耐药机制的患者中观察疗效，包括EGFR C797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合、PIK3CA突变。
参考资料
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