是什么导致了免疫治疗超进展（HPD）？
作者 大乘
以PD-1/L1为代表的免疫治疗已经进入到很多实体肿瘤的一线治疗的行列，但是免疫治疗引进的超进展现象也让很多患者为之谈免色变。那么，究竟是什么因素导致了免疫治疗的超进展？有没有规律可循？今天让我们来回顾下文献，一探究竟。
首先，我们来了解下什么是超进展？所谓超进展（Hyperprogressive disease，HPD），是指经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶进展较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化与治疗开始前的基线CT扫描相比超过50%，并且预后不佳，这种现象被医学界称为超进展。一般来说，免疫治疗超进展的定义需满足以下三个条件：
①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；
②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；
③免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。
人们首次认识超进展，是在2016年ESMO会议上，J.Lahmar等人用肿瘤生长速率（Tumor Growth Rate，TGR）的概念对超进展进行了定义，这为之后的超进展研究提供了非常重要的资料。而免疫治疗引起超进展现象真正引起人们重视的是在2017年的年初，Charpiat等人在《Clinical Cancer Research》发表了重磅论文。文章指出，接受免疫治疗的20多个瘤种中，9%的患者会发生超进展，而在老年患者（>65岁）中发生率更是高达19%。
据一项纳入了6项研究共1389名NSCLC患者的荟萃分析，所有研究都是回顾性的研究。HPD的发生率为8.02-30.43%。与非HPD患者相比，HPD患者的总生存更差。研究显示，HPD发生的概率与ECOG评分>1分，RMH评分≥2分，血清乳酸脱氢酶（LDH)大于正常上限，肝转移等5项临床病理特征相关，而与年龄>65岁、性别、吸烟史、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、PD1/PD-L1、PD-L1状态、单药治疗/联合治疗、既往治疗线数、NSCLC组织病理类型、EGFR突变、KRAS突变、ALK重排无显著相关性。
HPD的发病率在不同的研究中差异很大，这可能受评估的肿瘤类型和用于诊断的标准的影响。HPD发病率较高的肿瘤似乎是胃腺癌、NSCLC和HNSCC，尽管数据仍然很少，而且研究之间存在很大的差异。Champiat S等人观察到接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的发病率为9%，Ferrara R等人的13.8%，和Arasanz H等人的17.9%。根据患者队列接受的治疗，大多数研究集中在用单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1，尽管在许多研究中，一些患者联合接受了这些药物。事实上，33%的HPD患者在Kanjanapan Y等人的试验中接受了联合免疫治疗。而Matos I等人的研究发现，接受联合免疫治疗的患者与接受单一治疗的患者相比，HPD的发病率更高。
除了在接受PD-1/L1抗体中存在HPD以外，接受CAR-T细胞治疗的也存在HPD现象 。
这个是接受CAR-T细胞治疗一个月后肝上出现的超进展，最大病灶从22*18mm增大至32*23mm，SUVmax从6.4上升至14.0。
HPD的发生也与免疫治疗前的某些免疫细胞的计数有关。一项前瞻性的研究发现，在开始免疫治疗前利用流式细胞仪检测外周血CD4+CD27-CD28−细胞的百分比较低与HPD有关。通过类似的方法，Ferrara R等人的研究也得出了类似的结果，其研究结果在2020年AACR大会上予以报告，与非HPD进展者相比，HPD患者循环中未成熟的低密度CD10+CD66b+中性粒细胞(LDN)水平更高（36.6% vs. 10.1%）。
在ESMO 2017年大会上提交的一份通信还报告了位于染色体11q13上的MDM2/MDM4、EGFR和不同基因的扩增。这些是NGS在四个不同肿瘤的HPD患者中最常见的体细胞突变。对10名接受免疫治疗的患者进行回顾性评估，发现MDM2/MDM4、EGFR和11q13改变的HPD发生率分别为66%、50%和43%。MDM2扩增也在一名患有HPD的胃癌患者中被发现，而这项研究中的非HPD患者没有该基因的改变。一项针对接受卡瑞利珠单抗(抗PD-1)和阿帕替尼(抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，TKI)的NSCLC患者的小型前瞻性研究发现，EGFR和FGF4扩增的两名患者的短期无进展生存期(PFS)分别为1.9个月和2.2个月。
在免疫治疗中，要区分超进展与假性进展有时是非常困难的，而这在临床上又极其重要。有研究表明，治疗前后的血清IL-8水平则可以判定病灶的扩大是否为假性进展还是真性进展。如果肿瘤体积增大同时伴随IL-8水平下降，则可以判定为假性进展 。IL-8上升或下降的幅度以9.2%比例作为域值。
大量证据表明，免疫疗法可能会对一些癌症患者产生有害影响，甚至会加速他们的疾病进展。从临床实践中看，超进展在免疫治疗中并不少见，但其具体机制仍旧不明。虽然免疫治疗存在着超进展的风险，但这并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践，而让我们更加关注免疫治疗的细节问题，从而为更多患者的精准治疗提供指导。有必要进行进一步的研究，以确认到目前为止所描述的潜在机制，并探索诱导这种对ICI的矛盾反应的其他可能的分子过程。