聚焦维生素D：防治骨质疏松症有了“新武器”
“旧貌换新颜”，维生素D助力骨质疏松症管理
2016年，我国的一项系统综述和Meta分析显示，50岁及以上人群骨质疏松症患病率为 34.65 %[1]。骨质疏松症造成的骨质疏松性骨折危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一[2]，造成沉重的家庭和社会负担。据估计，2015 年我国主要骨质疏松性骨折（腕部、椎体和髋部）约为269万例次，2035年预计达483万例次，到2050年预计将达599万例次[2]。
那么，是哪些因素造成了我国骨质疏松症的防治困境？维生素Ｄ在骨质疏松症的发生、 发展和防治中的作用不容忽视，在临床中应该如何正确认识和应用维生素D？近日，“医学界”特别邀请中南大学湘雅二医院谢忠建教授分享了自己的观点。
重视和投入不足：骨质疏松症防治陷入困境
骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病，在最新的人口普查中60岁以上人群比例增加了5.44%，65岁及以上人口的比重上升4.63%。谢忠建教授认为，这将会对我国骨质疏松症的防治将造成压力。
其实，骨质疏松症是可防、可治的疾病[2]。即使已经发生过脆性骨折的患者，经过适当的治疗，可有效降低再次骨折的风险[2]。谢忠建教授指出，虽然国家卫生健康委员会启动了“三减三健”专项行动，呼吁民众重视骨骼健康，但是，我国医患双方对骨质疏松症的认识和重视程度还不足。我国骨质疏松症诊疗率在地区间、城乡间还存在显著差异，整体诊治率均较低[2]。即使患者发生了脆性骨折（椎体骨折和髋部骨折），骨质疏松症的诊断率仅为2/3左右，接受有效抗骨质疏松药物治疗者尚不足1/4[2]。另一方面，诊治骨质疏松症的医务人员和设备数量也存在不足。
走出误区，合理补充维生素D
近期，“医学界”在骨科/内分泌科医师中进行的一项问卷调查中显示，部分医生认为单独使用钙剂能够达到补钙的目的。谢忠建教授指出，这其实是迈入了治疗误区。钙剂单独使用的吸收率较低，而维生素D的活性产物可促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化[3]。对于存在维生素D不足或缺乏的骨质疏松患者，应适当补充维生素D。
谢忠建教授说，含维生素D的食物种类很少，人体维生素D主要来源于表皮中的7⁃脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线照射后转变为维生素Ｄ3前体，经温促作用转换为维生素Ｄ3。同时，他指出，现代人群的维生素D水平下降，与日照时间、着装习惯、防晒措施等因素造成皮肤光照减少有很大关系。
基于我国不同人群的维生素D营养调查研究显示，我国成年人25羟维生素D（25OHD）水平普遍偏低，其中91.2%的绝经后妇女和92.28%的老年人（>60岁）存在25OHD缺乏[4-7]。25OHD水平的不足或缺乏可能会导致肌力下降，增加跌倒风险；同时可能引发肠道钙吸收率（FCA）的下降，因此钙磷吸收减少，甲状旁腺素（PTH）分泌增多，PTH的升高将带来骨吸收的增加和骨密度的下降，最终导致骨质疏松症甚至骨折[8]。
新一代活性维生素D，助力骨松患者获益
谢忠建教授强调，通常所说的维生素D是普通维生素D，包括维生素Ｄ2和维生素Ｄ3，是骨质疏松症的营养补充剂。普通维生素D需与维生素D结合蛋白(DBP)结合，运至肝脏及肾脏经两次羟化，才能转变为具有生物活性的1, 25(OH)2D，与组织中与广泛存在的维生素D受体（VDR）结合而发挥作用[9]。
与普通维生素D不同，活性维生素D及其类似物不需要肾脏1α羟化酶羟化就有活性，属于骨质疏松症的治疗药物[9]。临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇，以及新型活性维生素D类似物艾地骨化醇。
新一代活性维生素D类似物艾地骨化醇利用微生物羟基化技术，在2β位引入3羟基丙酸后（图1）与维生素DBP亲和力更强，这使得艾地骨化醇与DBP亲和力是骨化三醇的4.2倍，血浆半衰期较传统活性维生素D——骨化三醇和阿法骨化醇更长（达48小时），持续作用于小肠促进钙吸收；因为独特的分子结构，艾地骨化醇DBP和VDR的亲和力有所改变，使其提高骨密度的作用更强[10-14]。
图1 艾地骨化醇分子结构[12]
在作用机制方面，艾地骨化醇可通过抑制鞘氨醇1磷酸酯受体2 (S1PR2)的表达[15]，直接作用于破骨细胞前体细胞抑制骨吸收，同时对成骨细胞的直接作用可能诱导骨钙素等促进成骨因子的表达[16]。
艾地骨化醇独特的结构和作用机制，为其临床疗效和安全性奠定了基础。中国Ⅲ期临床研究纳入265例48-83岁的骨质疏松症患者，随机接受艾地骨化醇0.75 μg/d+阿法骨化醇安慰剂或阿法骨化醇1μg/d+艾地骨化醇安慰剂，持续治疗12个月[17]。整个研究过程中，患者未补充维生素Ｄ3或钙剂，主要终点为腰椎的骨密度（BMD）变化，次要终点为全髋、股骨颈的BMD变化等[17]。研究表明，持续治疗12个月，与阿法骨化醇组相比，艾地骨化醇组的腰椎、全髋和股骨颈骨密度BMD分别增加了2.05%、1.33%和1.78%；比阿法骨化醇增加腰椎、全髋和股骨颈BMD的幅度更大（图2）[17]。同时，两组不良事件的发生率无差异[17]，提示作为活性维生素D类似物，艾地骨化醇安全性同样良好。
图2 与阿法骨化醇组相比，艾地骨化醇组的腰椎、全髋和股骨颈BMD明显增加
总 结
随着人口老龄化的加剧，我国的骨质疏松症患者日益增多，同时因为重视和投入不足等因素，骨质疏松症的防治面临着巨大压力。维生素D在骨质疏松症的发生、发展和防治中的作用巨大，其不足或缺乏普遍存在，骨质疏松症患者应合理使用维生素D、活性维生素D及其类似物。新一代活性维生素D类似物艾地骨化醇因其独特的结构和作用机制，较传统活性维生素D更大幅度地BMD，安全性良好，是治疗骨质疏松症的新“武器”。
专家简介
谢忠建 教授
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科教授/主任医师/博士生导师
中南大学代谢内分泌研究所所长
国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学分会副主任委员
湖南省医学会骨质疏松与矿盐疾病专业委员会主任委员
《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》副总编
参考文献：[1] Chen P , Li Z , Hu Y . Prevalence of osteoporosis in China: a meta-analysis and systematic review. Bmc Public Health, 2016, 16(1):1039.[2] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017, 10(5):413-443.[3] 王晓红, 周惠琼, 周宇麒, 等. 中华内科杂志, 2020, 59(12): 953-959.[4] Wang S, et al. Nutrients, 2017, 9(4):319.[5] Jiang W, et al. Med Clin (Barc), 2020, 154(1):7-12.[6] Xie Z, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2019, 9:782.[7] 肖玲, 等. 国际检验医学杂志, 2020, 41(05):578-582.[8] 中村利孝, 等. 骨粗鬆症診療ハンドブック. 2016:141.[9] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2018, 11(1):1-19.[10] Sasaki H, et al. Heterocycles, 2011, 83(6):1385.[11] 刘兆鹏等. 活性维生素D3类药物马沙骨化醇和艾尔骨化醇及其衍生物的合成研究.[12] Hatakeyama S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 103(3-5):222-6.[13] Ono Y. J Steroid Biochem Mol Biol, 2014, 13988-97.[14] Christakos S, Lieben L, et al. Bonekey Rep, 2014, 3:496.[15] Kikuta J. et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2013 (110): 7009-7013.[16] Hirota Y , Nakagawa K , Isomoto K , et al. PLoS ONE, 2018, 13(10).[17] Jiang Y, et al. J Bone Miner Metab, 2019, 37(6):1036-1047.