说疾解病：消与渴（下）

二、现代医学对糖尿病的认识

人类对糖尿病的认识，前后经历了3500多年的历史。下面将对糖尿病主要问题的相关研究历史回顾如下：

1、糖尿病的发现历史

公元前1500年，古埃及人在莎草纸上记载了一种“多饮、多尿”的疾病，这一记载被德国考古学家埃伯斯（Ebers）在1874年发现。公元前5～4世纪，印度医生查拉卡（Charaka）等发现上层社会流行的“多尿病”患者的尿液比普通人的尿液粘稠，对蚂蚁具有特殊的吸引力，他们将这类患者分为肥胖和瘦小两类并用不同的食物来进行治疗。公元前400～100年左右，中国最早的医学典籍《黄帝内经》记载了消渴、脾瘅及中消等疾病名称。公元80～138年的希腊医生阿勒特奥斯（Aretaeus）首先用diabetes（意为排出）一词来描述糖尿病。

公元752年左右，中国唐代名医王焘在《外台秘要》一书中记载消渴患者小便发甜。公元16世纪，瑞士医生霍恩海姆（Hoheouheim）发现“多尿病”患者尿液蒸发后会出现一种白色的粉末状物质，他推断是积淀在肾脏的盐。1672年，英国人威利斯（Willis）将糖尿病患者尿液蒸发后发现象白色蛋糕一样发甜。1747年，德国化学家马格拉夫（Marggraf）首次从植物中分离出葡萄糖。1776年，英格兰医生多布森（Dobson）在糖尿病患者的尿液和血清中检测出葡萄糖。1788年，英格兰医生加姆利（Gamley）在一次意外事故患者治疗过程中，发现胰腺损伤可引起糖尿病。1797年，英国医生塞登汉姆（Sydenham）和约翰·罗洛（John Rollo）用diabetes mellitus 来称呼糖尿病，mellitus来自拉丁语，意为甜蜜。

1869年，德国病理学家保罗·兰格尔翰斯（Langerhans）在显微镜下发现胰腺并非普通的脂肪组织，他发现在胰腺中存在9种特殊的细胞，后来人们将其称为“胰岛”。1889年左右，德国医生梅伦（Mering）等进行了首次狗的“全胰腺切除手术”，并发现术后狗的尿液中含有糖，患狗出现类似糖尿病一样表现，他们据此提出胰腺能够分泌某种对抗糖尿病的物质的假说。1909年，比利时医学家迈尔（Meyer）提出糖尿病是由于胰腺产生的胰岛素（insulin）缺乏的假说。1921年，加拿大医生万廷（Banting）和贝斯特（Best）从健康狗的胰岛细胞提取物中证实了胰岛素的存在，万廷与科利普（James Collip）等人从牛的胰腺中纯化出胰岛素，并首次将其成功地用于治疗糖尿病患者。为纪念万廷（Banting）的巨大贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟将万廷的生日11月14日定为“世界糖尿病日”。

2、糖代谢的研究历史

18世纪后，随着西方工业革命的兴起，来自化学、生物学及医学界的各路科学家通过不同途径的研究，先后发现糖及葡萄糖的化学结构，糖类、蛋白质和脂类的三羧酸循环，以及糖酵解的具体步骤，从而为研究和认识糖尿病奠定了科学的基础，有10多位科学家因糖尿病相关研究获得诺贝尔奖。

（1）糖及葡萄糖的化学结构研究

1747年，德国化学家马格拉夫（Marggraf）首次从德国产的植物中首次分离出葡萄糖。1838年，法国教授梅尔後佩利戈首次命名葡萄糖为“glucose”，该词汇来源于德语gleukos，意为“未发酵的甜果酒”，加后缀-ose 表示其化学分类是一个碳水化合物。同年，法国科学家贾奎斯·瑟纳德等发表《对于自然和糖的化学性质的研究》一文，认为“来源于葡萄、淀粉、蜂蜜甚至导致糖尿病的物质具有相同的构成和属性”因此将这种单一的物质命名为葡萄糖。

当时人们已知的糖有已醛糖（葡萄糖、半乳糖）和已酮糖（果糖、山梨糖）四种，它们的分子式都是C6H12O6。1864年，德国化学家凯库勒（Kekule）发现苯的六元环构型，这打开了糖类结构研究的大门，人们发现葡萄糖是以六个碳原子为骨架构成的碳水化合物分子。1884年，德国化学家吉连尼（Kiliani）发现葡萄糖和半乳糖是直链的五羟基醛，果糖和山梨糖是直链的五羟基酮。1892年，又一名德国化学家费歇尔(Emil Fischer）确定了葡萄糖的链状结构及其立体异构体，他合成出葡萄糖、果糖、甘露糖、糖甙、酶和脂肪类等化学物质，其一系列化学实验改变了人们对碳水化合物的认识，费歇尔因在糖类和嘌呤合成方面所做的贡献荣获1902年的诺贝尔化学奖。

（2）糖代谢及三羧酸循环研究

19世纪末～20世纪初，以德国化学家李比希（Libig）为代表的李比希学派的科学家对糖类、蛋白质和脂类这三种有机大分子进行了一系列的实验研究，发现糖代谢是生物体获得能量的主要途径。

1935年，英国生理学家希尔（Robert Hill）和德国化学家迈尔霍夫（meyerhof）、瓦尔堡（Warburg）等分析研究神经和肌肉产热的每一个步骤及其反应，揭示了从6碳的葡萄糖转变为3碳的乳酸，或2碳的酒精过程中所经历的12个中间步骤，发现参加化学反应过程所需要的几种酶、辅酶和ATP等。1937年，英国科学家克雷布斯（Krebs）发现食物的分解产物在体内按照特定的物质及顺序依次发生化学变化，他将这一过程命名为柠檬酸循环（三羧酸循环）。人们终于明白三羧酸循环是糖、脂肪、蛋白质这三种重要的生物大分子物质代谢的最终共同途径，也是这几种营养物质在体内相互联系的枢纽，希尔和迈尔霍夫，瓦尔堡及克雷布斯因此分别荣获1922年、1931年及1953年的诺贝尔生理学或医学奖。

（3）糖的无氧代谢途径研究

19世纪30年代，德国生物化学家艾伯登（Embden）和梅耶霍夫（Meyerhof）开始研究糖酵解的步骤，后人因此将糖类酵解的过程称为Embden-Meyerhof途径。1897年，德国化学家毕希纳（Buchner）发现磨碎后的酵母细胞汁液能使乙醇发酵，他称这种物质为酿酶，毕希纳因发现无细胞发酵而荣获1907年的诺贝尔化学奖。1857年，法国微生物学家巴斯德（Pasteur）在发酵实验中发现乳酸杆菌，他认为发酵是由微生物所引起。

1897年，布赫那兄弟（Buchner）意外发现研磨后的酵母居然引起未及时处理的甘蔗榨汁液发酵，他们把这种物质称为酿酶。1888～1906年，英国生物学家哈登（Harden）发现糖酵解必须有酵酶和辅酶存在，他还发现了糖酵解的磷酸化过程，哈登因此荣获1929年度的诺贝尔化学奖。1935年，英国科学家希尔（Hill）在布赫那兄弟等人研究的基础上，将葡萄糖转变为乳酸或酒精所经历的十几个中间步骤串联起来，总结出糖酵解的全部过程。

（4）胰岛素及血糖代谢研究

19世纪50年代，法国生理学家伯纳德（Bernard）通过实验发现，尿液及血中的葡萄糖并非直接来自食物，肝脏能将葡萄糖合成糖元并储存起来，当身体需要时，肝脏再将其储藏的糖元分解成葡萄糖后送回血液。伯纳德还发现大脑延髓受到损伤后可以引起糖尿病，他认为中枢神经系统具有调节血糖的作用。后来的研究者发现胰岛素具有广泛的生物效应，调节糖、蛋白质和脂肪等三大物质的代谢，胰岛素降低血糖的主要机制包括促进血糖进入骨骼肌和脂肪组织等细胞中，通过增加糖酵解过程的几种关键酶的数量与活性来促进各种组织利用葡萄糖，以及通过抑制糖异生酶的活性来实现抑制肝糖元异生等有三个方面，医学界对胰岛素及血糖代谢调节的认识较之前有了巨大的进步。

3、糖尿病的现代研究

（1）糖尿病的分类

在上世纪20年代，加拿大医生万廷（Banting）发现并应用胰岛素成功治疗糖尿病后，人们曾经天真地认为糖尿病已经可以被治愈。1936年，英国医生希姆斯沃思（Himsworth）在临床中发现给患者注射相等剂量的胰岛素后，部分患者血糖明显下降，另一部分患者则没有什么效果，他根据患者对胰岛素的敏感程度将糖尿病分为I型（胰岛素依赖型）和Ⅱ型（非胰岛素依赖型）两种，希姆斯沃思首次提出许多糖尿病患者中存在胰岛素抵抗，而不是胰岛素缺乏的观点。

目前已知糖尿病临床可分为I型、Ⅱ型、妊娠型和特殊类型的糖尿病4大类。I型是一种自身免疫性疾病，占糖尿病人群的5～10%，儿童或青少年是患病的高危人群；Ⅱ型糖尿病是一种缓慢进展性疾病，占糖尿病患者的90%以上，易患病人群主要是成年人。妊娠期糖尿病是妊娠期妇女首次被检测出糖代谢或糖耐量异常的一种孕期疾病，多发于妊娠中后期。

（2）糖尿病的发病机制

尽管对各型糖尿病的具体发病机制尚无定论，但医学界目前基本认同糖尿病是由遗传因素、自身免疫因素及环境因素共同作用的结果。I型糖尿病是自身免疫性疾病，主要是由于遗传因素引起异常自身免疫应答，导致胰岛素细胞破坏而不能产生足够的胰岛素所致。妊娠期糖尿病主要是因为胎盘分泌出各种对抗胰岛素的激素及细胞因子，其次是胎盘分泌的胰岛素酶对胰岛素具有降解作用，可使胰岛素失活。

Ⅱ型糖尿病的发生主要与胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是其发病的关键。1959年，美国科学家亚雷（Yallow）和伯森（Berson）用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，结果发现对胰岛素敏感的患者其血浆胰岛素水平较低，而不敏感的患者其血浆胰岛素水平正常或增高，他们据此提出了胰岛素抵抗的概念，并因此荣获1977年度的诺贝尔医学奖。医学界目前对胰岛素抵抗的概念是指组织细胞对胰岛素的生物调节作用不敏感或无反应。

1988年，瑞文（Reavan）报到一组具有胰岛素抵抗、糖耐量减低、高血压和异常脂蛋白血症的临床症候群，他称之为X综合症，又称为胰岛素抵抗综合症或代谢性综合征。1995年，斯特姆（Stem）提出“共同土壤学说”，认为胰岛素抵抗可引发糖尿病、高脂血症等许多疾病。目前已知导致胰岛素抵抗的主要原因有运动缺乏、营养失衡、环境污染及衰老等。从胰岛素抵抗发生的分子机制来看，能量代谢紊乱、氧化应激、内质网应激、线粒体功能受损、沉默信息调节因子信号通路下调、炎症反应以及中枢调控紊乱等共同参与了胰岛素抵抗的发生。

（3）糖尿病的诊断

① 血糖自我检测系统（血糖仪）：自1776年英格兰医生多布森（Dobson）从糖尿病患者的尿液和血清中检测出葡萄糖以后，直到1947年，美国核物理学家亚雷（Yallow）和贝尔松（Berson）将放射性同位素示踪技术和免疫学结合发展出放射性免疫检验术（RIA），1959年，亚雷和贝尔松用RIA首次测出人体血浆的胰岛素浓度，成为现代内分泌学发展史上的一个里程碑。

1968年，美国发明家克莱曼斯（Clemens）发明并申请了血糖仪的专利。1979～1980年，美国Ames公司推出第一代水洗式血糖仪和第二代擦血式血糖仪。1987年，Lifescan公司推出第三代比色法血糖仪，由于不需擦血，操作方便，结果准确，血糖自我检测系统迅速被市场接受。1986年，雅培公司推出第一台电化学法血糖仪，因体积更小、反应时间更短成为市场的主流产品。2001年，TheraScense公司推出多部位、微采血量采血的第五代血糖仪，仅需0.3微升血样量，除传统的手指部位外，还可在上臂、前臂、大腿、小腿、手掌等部位采血测试。

② 糖化血红蛋白（GHb）检测：1963年，拉巴尔（Rahbar）用醋酸纤维素膜电泳技术发现许多异常的血红蛋白变种，1968年，拉巴尔发表了糖尿病血红蛋白成分的文章，发现糖化血红蛋白（GHb）是红细胞中血红蛋白与血清中的糖类通过缓慢、持续糖化反应形成的不可逆产物，其含量多少取决于血糖浓度及血糖与血红蛋白接触时间，与抽血时间、患者是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关，因此糖化血红蛋白是诊断和管理糖尿病的重要手段，也是衡量血糖控制的金标准。

（4）糖尿病的治疗

① 胰岛素制剂

在19世纪以前，糖尿病是一种致命的疾病，医生们主要推荐患者进行饮食控制来减轻症状或预防各种并发症，患者除饱受极度的饥渴外，往往死于营养不良或严重并发症。1909年，比利时医学家迈尔（Meyer）提出“胰岛素”概念后，医学界开始寻求能够降低尿糖和血糖的“胰岛素”。德国医学家朱尔策（Zuelzer）曾经用动物的胰腺提取物治疗8名病情严重的糖尿病患者，但患者先后都因严重毒性死亡。

1921年，加拿大医生万廷（Banting）及合作伙伴提取出胰岛素并用于成功地临床，成为糖尿病治疗历史上的一个里程碑。1923年，礼来公司的胰岛素上市，万廷和麦克莱德等人获得诺贝尔医学和生理学奖。1960年，尼科尔（Nicol）和史密斯（Smith）从尸体中获得少量胰岛素，用化学分析方法获得人胰岛素的氨基酸组成，发现了人与动物胰岛素的差别。1969年，英国科学家霍奇金（Hodgkin）等人用X射线解析法研究胰岛素晶体的三维结构，为研究胰岛素结构与功能间的关系打下了基础。

20世纪80年代中以前，药用胰岛素主要从牛或猪的胰脏中提取，最初使用的粗制胰岛素制剂不良反应极高。40年代研究出纯度达97%以上的重结晶胰岛素，不良反应大大降低。但后来的研究发现，采用重结晶胰岛素治疗的患者，90%以上血液中出现抗胰岛素抗体，抗体出现主要是由重结晶胰岛素中含有2～3%的不纯物质引起的。1965年，中国科学家首次人工合成含51个氨基酸的人工结晶牛胰岛素。1978年，美国基因泰克公司合成出世界上第一个重组DNA技术药物人胰岛素。1978年，丹麦Novo Industry公司重组人胰岛素投入生产。由于生物合成的人胰岛素与人胰岛素结构相同，糖尿病治疗得到了很大的改善。

但至今所有的药用胰岛素与人体内生的胰岛素相比还存在巨大差距，临床上使用的长效胰岛素均为结晶胰岛素悬液，结晶体易在针头处凝集致使每天胰岛素释放量不一。目前已有一种新的长效胰岛素进入临床，这种胰岛素可与人体白蛋白结合而延长其生物活性，随后在血液及靶组织中再与白蛋白结合。其优点是不会产生抗体而被人体免疫系统当做异物，且不易在肾脏丢失，即使睡前服用较大剂量也不会出现夜间低血糖及黎明现象。

② 降糖药物

随着胰岛素的问世，科学家很快发现，胰岛素对不能正常分泌的I型糖尿病非常有效，但对占糖尿病患者90%的II型糖尿病，由于患者还能正常分泌胰岛素，只是负责接收和释放葡萄糖的外周组织，肌肉、脂肪和肝脏细胞失去对胰岛素的响应。科学家开始寻找能够治疗2型糖尿病的其他药物。

1929年，科学家从牧草山羊豆中提取出山羊豆碱，并发现其有降糖作用，通过对山羊豆碱进行结构改造，合成出包括“二甲双胍”在内的一系列胍类衍生物。1957年，二甲双胍首次在临床上使用，除能显著减少肝脏生产葡萄糖外，同时提高外周组织对胰岛素的敏感性，发挥降糖作用。在1977年开始，长达30年的临床研究中被发现，二甲双胍在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，二甲双胍治疗II型糖尿病的一线首选用药。对中重度慢性肾脏病患者，二甲双胍易发生在体内蓄积，有可能会引起乳酸性酸中毒。

上世纪40年代，有临床医生发现磺胺类药物会出现低血糖反应。50年代，第一代磺脲类降糖药问世，开创了非依赖胰岛素注射治疗糖尿病的先河。60年代末期，药学界先后开发出作用于胰腺的格列奈类胰岛素促泌剂，主要适用于轻、中度II型糖尿病患者。80年代，作用于肠道的葡萄糖苷酶抑制剂问世，特别适合以米、面等为主食的亚洲人群降低餐后高血糖，适用单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的患者。2006年以来，能够促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素的二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂西格列汀等列汀类降糖药上市，对中重度肾损伤患者具有良好的耐受性与安全性。2009年，作用于人体多个部位，能够减轻体重和减少低血糖风险的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物艾塞那肽等药物问世，对使用二甲双胍、磺酰脲类药物后仍不能有效控制血糖的患者，无疑又增加了一种选择。

③ 干细胞移植

1966年，医生们成功实施给一位患有严重的糖尿病的女性患者进行首例异体胰腺移植，但手术后仅仅数小时，患者血糖水平就出现了显著地下降。干细胞是一种尚未分化的细胞，以色列研究人员已经培养出能够分泌胰岛素的胰岛干细胞，将其移植到糖尿病患者体内，使之产生健康的胰岛B细胞，从而分泌胰岛素用来治疗糖尿病。

④ 糖尿病疫苗

英国伦敦大学国王学院的科学家在老鼠身上对1型糖尿病疫苗进行了成功的试验，该疫苗已经进入人体试验阶段。