【文献快递】直线加速器容积调强治疗与Leksell伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤方案质量比较
《Medical Dosimetry》 杂志2021年7月23日在线发表T Veselsky, T Syruckova, A Kindlova, P Osmancikova等撰写的《直线加速器容积调强治疗与Leksell伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤方案质量比较。Pituitary adenoma treatment plan quality comparison between linear accelerator volumetric modulated arc therapy and Leksell Gamma Knife® radiosurgery》（doi: 10.1016/j.meddos.2021.06.003.）。
本研究的目的旨在比较直线加速器和Leksell伽玛刀(LGK)治疗垂体腺瘤的放射外科治疗方案的质量。
本研究对30例垂体腺瘤患者进行评估。在LGK和立体定向直线加速器Varian TrueBeam STx上准备了治疗计划。对直线加速器进行体积调强拉弧治疗(VMAT)方案(21个共面拉弧方案和9个非共面拉弧方案)。从适形性、选择性、梯度指数和危及器官(OAR)保护（sparing）等方面对所有方案进行评价。
VMAT提供了与LGK在适形性和选择性方面具有剂量可比性的治疗方案。(新适形性指数(NCI): 4 arc VMAT为1.76± 0.65,2arcVMAT为2.33±1,16,LGK为1.96 ±0.71；选择性指数(SI): 4arc VMAT为0.63 0.16,2arcVMAT为0.51 ±0.16,LGK为0.58±0.17)。LGK方案的梯度指数(GI)占优(GI: 2.74± 0.20, 4arc VMAT方案(GI: 5.28±2.29)。两种方式在对视神经、脑干和垂体的危及器官（OAR）保护方面相似，而靶体积覆盖保持相同。最后，治疗时间对VMAT方案有利(在本研究中，VMAT方案在射线束开启时间[beam on time]方面几乎比LGK治疗快5倍)。
根据本研究的结果，应用VMAT治疗的立体定向直线加速器可以作为LGK治疗垂体腺瘤放射外科治疗的合理替代，但前提是两种方式的头部固定方法都保持准确性和靶体积轮廓勾画相同。
引言
立体定向放射外科(SRS)是一种治疗多种颅内疾病的方法，采用单次分割高剂量放射治疗(主要为12-24Gy)，同时尽量减少(但不消除)对周围正常组织的照射。考虑到大的消融剂量，SRS常常受到对正常组织毒性的约束。SRS可以治愈良性疾病，如脑膜瘤、垂体腺瘤、血管畸形、功能障碍和有限的转移性疾病。
垂体腺瘤位于有问题的区域，因为它们被危及器官(OAR)紧密包围。由于肿瘤靠近关键结构，患者的预期寿命较长，辐射照射需要与靶区高度适形，剂量陡降（steep dose fall-off），以保护健康脑组织。
垂体腺瘤占所有颅内肿瘤的10 - 20%。它们是根据激素分泌状况和大小进行分类的。虽然外观和解剖位置相同，垂体腺瘤产生各种可能的临床结果。无功能垂体腺瘤增大可压迫视觉器官，造成视野缺损，或压迫正常垂体腺，造成垂体功能减退。相反，功能性垂体腺瘤可引起多种综合征，如泌乳素瘤可导致闭经-溢乳综合征;分泌生长激素的腺瘤导致成人的肢端肥大症巨人症和儿童的巨人症；分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤引起库欣病。垂体瘤可以通过药物治疗、显微或内镜下经蝶手术、SRS、放射治疗或观察来治疗。SRS通常适用于手术切除不完全而留下肿瘤残留、肿瘤复发或药物治疗激素控制不足充分的患者。
如果放射外科治疗有指证，Leksell伽玛刀（Leksell Gamma Knife ，LGK)或CyberKnife（射波刀）通常被选择作为治疗方式，因为这些机器专门照射非常小的病变的放射外科，尤其是在头部的。然而，现代直线加速器可以提供高度精确的放射治疗，并越来越多地用于立体定向放射治疗甚至是放射外科治疗。基于直线加速器的立体定向放射治疗和放射外科扩展的最广泛应用是在最近几年。为了支持这一选择，有必要将直线加速器治疗方案的质量和治疗本身与传统的放射外科机器(LGK和射波刀)进行比较。
最近发表的多篇文章比较直线加速器治疗方案与LGK治疗多发性脑转移瘤的疗效。Huss等人研究了3例，Nevelsky等人研究了15例，Nomoto等人研究了7例，Thomas等人研究了28例，Potrebko等人研究了12例，Vergalasova等人研究了16例，所有这些都表明，直线加速器VMAT治疗方案在适形性、剂量下降、12 Gy等剂量体积和低等剂量溢出（low isodose spill）方面可以达到与LGK相似的剂量分布质量。
也有少数作者对直线加速器和LGK的前庭神经鞘瘤放疗方案进行了比较。Kim等人评估了19例患者，Oh等人评估了8例患者和Balik等人评估了8例患者，所有这些都再次证明直线加速器VMAT治疗方案可与LGK相媲美，两种治疗方式都满足了OARs的剂量耐受（satisfied dose tolerances of OARs）。
Balik等也对垂体腺瘤患者进行直线加速器和LGK治疗方案的比较研究。但是在他们的研究中，作者仅评估了8例垂体腺瘤患者，由于目前还没有其他关于使用直线加速器放射治疗垂体腺瘤的文章，因此仍有必要对这个话题进行研究。
因此，本研究的目的旨在比较直线加速器和LGK在足够大的患者群体中对垂体腺瘤的放疗方案质量。计划策略是制定VMAT计划，在靶体积覆盖和OAR保护方面替代临床接受的LGK计划，以确定立体定向直线加速器是否可以作为LGK的替代方案。
材料和方法
患者与诊断成像
30例既往接受LGK治疗的垂体腺瘤患者被选择在直线加速器上进行重新计划。无功能垂体腺瘤患者19例，功能性垂体腺瘤患者11例。所选患者组的平均靶体积为2.42 cm3(无功能垂体腺瘤为3.61 cm3，功能垂体腺瘤为0.37 cm3)。
目前最优的靶区勾画的成像技术需要使用平扫和增强磁共振成像(MRI)序列来提高靶区识别和勾画的准确性。对比增强的三维T1加权序列与1毫米薄层非常有用，可以识别对周围神经血管结构和视神经行径过程的细微增强模式，从而精确勾画靶区。
根据LGK科临床方案对患者进行影像学诊断。对LGK进行T1加权冠状位成像和T2加权轴位成像，以制定治疗计划。然而MR成像只涉及累及靶体积(不包括整个头骨几何信息)的狭窄的头骨窄带，这是直线加速器VMAT计划的限制因素。然而，9例患者接受附加的全颅骨计算机断层扫描(CT)以完成非共面弧度VMAT计划，剩下21例患者仅进行MR扫描。本研究中评估的所有患者均由同一神经外科医生进行靶体积和OAR的靶区勾画。本研究严格遵循LGK科室的临床方案，未增加靶体积的边缘扩展。
所有30例LGK患者均采用有创立体定向框架固定治疗，以尽可能减少分割内运动。
治疗是在一个分割中进行的。本研究的关键初始要求和条件是在相同的头部固定方法精度和相同的靶体积轮廓勾画下，比较(LGK和立体定向直线加速器)两种治疗模式。
治疗计划
LGK治疗计划使用为LGK Perfexion型 (Elekta Instruments AB, Stockholm, Sweden)准备的Leksell GammaPlan治疗计划软件11.1.1版(Elekta Instruments AB, Stockholm, Sweden)。采用1mm剂量栅格大小的组织最大比值(Tissue-maximum ratio。TMR)剂量算法计算。由于只创建了有限尺寸的磁共振扫描，所以使用颅骨测量来模拟所有患者头部的其余部分。每个治疗方案均采用手动靶点放置和逆向计划，以减少治疗时间。个体靶体积定位不同，计划的复杂性也不同；1-43个靶点的范围用于产生最佳的头部剂量分布(1 - 10靶点治疗功能性垂体瘤。而1 - 43个靶点治疗无功能垂体腺瘤)。
无功能垂体腺瘤的治疗剂量为12 - 17Gy。LGK的靶剂量按46%等剂量线给出靶剂量，为所使用的所有处方等剂量线(范围为40 - 60%)的平均值。
功能性垂体腺瘤的治疗剂量为35Gy。将LGK的靶剂量定为56%等剂量线，作为使用的所有处方等剂量线的平均值(范围从48到80%)。
为Varian TrueBeam STx (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA)制定直线加速器治疗方案，采用6MV射线束600 MU/min剂量率，HD多叶准直器进行规划。所有的治疗计划都使用Eclipse治疗计划系统，版本15.6 (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA)进行计算。采用基于蒙特卡罗的acrosxb计算算法，采用1mm剂量栅格大小和应用不均质性校正（heterogeneity correction）进行计算。直线加速器治疗方案创建为4 arc VMAT方案，即对患者整个头部作CT扫描创建1个全共面（full coplanar）和3个部分非共面（partial non-coplanar），对仅进行MR扫描的患者创建2个全共面arc(2 arc VMAT)。将磁共振扫描患者的计划计算到与磁共振扫描融合的体模CT数据集中，并输入结构轮廓，患者头部轮廓填充水，无需任何异质组织建模（The plans for patients with MR scans were calculated into phantom CT dataset fused with MR scan and with imported structure contours, patient head contour was filled with water without any heterogeneous tissue modeling.）。这种头部面积的计算方法意味着与常规CT计算相比，剂量分布只有微小的差异，Ahn等研究了这种影响对10例立体定向患者的影响，从而导致靶体积覆盖DVH和适形性指数的差异可以忽略不计。所有VMAT计划都被标准化，以实现靶体积剂量覆盖不低于LGK，OAR 优化不超过剂量耐受。围绕靶体的环形结构和自动正常组织目标(NTO)被用来从靶体积的方向陡峭的剂量梯度。临床批准的LGK治疗计划的结果被用作VMAT计划的靶区，以评估VMAT的条件，以产生与LGK类似的计划，同时设置优化目标，使OAR保护尽可能合理地可实现，同时不损害评估的剂量学参数。
对于治疗，根据AAPM对直线加速器立体定向放射外科治疗的建议，建议使用80%等剂量线。Varian TrueBeam STx对无功能垂体腺瘤的治疗剂量处方为69%等剂量，作为所有处方等剂量线(范围从60到81%)的平均值。功能垂体腺瘤的处方等剂量为所有处方等剂量(范围从66到92%)的平均值78%。同一患者LGK和VMAT治疗方案示例分别如图1和图2所示。两种剂量分布使用相同的等剂量线值(2至14 Gy, 2 Gy增量)来显示，以便更好地进行比较。
两种治疗方式的计算算法质量不同，因为VMAT方案的TPS使用基于蒙特卡罗的算法，而LGK TPS使用TMR算法。然而，Yuan等Perfexion型为LGK 制作的MC模型在横向剂量情况（lateral dose profiles）和临床病例剂量分布(OAR的DVH几乎相同)上与TMR结果很一致。该研究发现，均质性区域的MC和TMR计算差异不显著。
该研究中所研究的两种SRS治疗机器都有不同的方式将剂量分布照射到靶体，而且它们的剂量和几何不确定性也不同。根据制造商的要求， Perfexion 型LGK的辐射焦点与患者定位系统机械等中心的吻合精度必须满足0.4 mm。瓦里安医疗系统保证机架和准直器旋转的机械和辐射等中心符合小于0.5 mm。如果TrueBeam STx涉及治疗床旋转，等中心符合0.75 mm。因此，在剂量分布照射精度方面，两种治疗方式几乎是等效的。
图1.无功能垂体腺瘤LGK治疗计划的一个例子，该计划包括11次注射，治疗剂量为14Gy，处方以50%等剂量线，剂量分布在CT图像上计算，但也显示在CT和MR(使用多个视平面)。
图2.同一病人无功能垂体腺瘤VMAT治疗计划的一个例子(图1),计划包括4 arc(1个完整的共面和3个非共面)面向可视化,治疗剂量14 Gy规定69%等剂量线,剂量分布显示使用多个视平面。
剂量测定的分析
为LGK和Varian TrueBeam STx制定的治疗计划根据处方等剂量线、新适形性指数、选择性指数和梯度指数所覆盖的靶体积百分比进行剂量学评估。
新适形性指数(New conformity index, NCI)定义为:
NCI = TVxPIV/ TV 2 PIV，其中TV为靶体积，PIV为处方等剂量体积，TV PIV为治疗靶体积，即在靶体积内接受处方剂量的体积。
选择性指数(selective index, SI)用公式描述:
SI = TV PIV /PIV，表示靶区周围有多少正常组织被保护。
梯度指数(GI)定义为:
GI = PI V 0.5 /PIV，
其中PIV 0.5是由处方等剂量的一半封闭的体积。
临床分析
对所有调查的治疗方案也进行了临床评估。使用脑干、视觉通路和垂体的剂量耐受作为相关OAR。此外，治疗时间是影响照射结果的最后一个参数。
脑干和视觉结构的剂量耐受根据AAPM任务组101立体定向体部放射治疗报告，见表1(最大点剂量是指0.035cc或以下的点剂量)。
本研究的垂体剂量耐受是根据Vladyka等的建议设定的，他们在论文中建议平均剂量15Gy是维持垂体促性腺和促甲状腺功能的最大安全剂量。
表1脑干和视神经通路对立体定向放射外科治疗的剂量耐受性
表2 LGK(30个方案)、TrueBeam STx 2arcs VMAT(21个方案)和4arcs VMAT(9个方案)的新适形性指数、选择性指数和梯度指数均值，Torrens等对各参数的理想值。
表3根据LGK和TrueBeam STx VMAT计划评估的立体定向体放射外科治疗AAPM报告和Vladyka等中定义的OAR 体积大小的平均和最大剂量值。
结果
剂量分析
直线加速器VMAT治疗计划与LGK计划所处方的等剂量所覆盖的靶体积百分比至少相同。结果LGK和TrueBeam STx的平均靶体积覆盖率为98.4%±2.2%和98.8±1.9%。LGK和VMAT方案中靶体积覆盖依赖于靶体积大小的详细结果。如图3所示。
LGK与直线加速器VMAT新适形指数、选择性指数和梯度指数的比较分别如图4 - 5。
如表2得到的LGK、TrueBeam STx 2arcVMAT和TrueBeam STx 4 arc VMAT的NCI、SI和GI的平均值。该表还包含Torrens等推荐的每个参数的理想值。
图3。根据靶体积大小显示LGK(橙色钻石)和TrueBeam STx VMAT(蓝色方块)的处方等剂量覆盖的靶体积百分比。
图4。根据靶体积大小，显示LGK(橙色钻石)、TrueBeam STx VMAT和TrueBeam STx VMAT的2arc(蓝色方块)和4arc(绿色点)的选择性指数(SI)。
图5所示。根据靶体积大小显示LGK(橙色钻石)，使用2arcs TrueBeam STx VMAT(蓝色方块)和使用4arcs TrueBeam STx VMAT(绿色点)的梯度指数(SI)。
图6。根据靶体积大小，显示LGK(橙色钻石)、TrueBeam STx 2arcsV MAT (蓝色方块)和TrueBeam STx 4arcs VMAT(绿色点) 的新适形性指数(NCI)。
临床分析
计算各治疗方案的视觉通路、脑干和垂体的剂量体积直方图(DVH)。视觉通路、脑干和垂体的LGK和TrueBeam STx DVH比较如图7 - 9所示。图中显示了所有30个计划。计算每个OAR、LGK和TrueBeam STx的中位DVH，作为所有30个方案的代表。中位DVH也显示在图中(粗线)。中位数作为一种评价指标被用来帮助量化结果，因为它对极端值不太敏感。
表3评估了特定OAR的剂量公差。在LGK和TrueBeam STx VMAT计划的所有监测OAR 体积大小内的平均剂量，以及在组治疗计划内达到的最大剂量值。
在这项比较研究中评估的最后一个因素是治疗时间(意思是一次分割的射线束开启时间，因为所有的治疗都计划进行一次分割的照射)。结果如图10所示。LGK和TrueBeam STx VMAT的平均治疗时间分别为65.96 ±24.65分钟和14.37 ±6.16 分钟。
图7。视觉通路VMAT(蓝色线)和LGK(橙色线)计划的DVH, VMAT和LGK的中位DVH显示为粗体线。
图8。脑干VMAT(蓝色线}和LGK(橙色线)计划的DVH, VMAT和LGK的中位DVH 显示为粗体线。
图9。垂体VMAT(蓝色线}和LGK(橙色线)计划的DVH , VMAT和LGK的中位DVH显示为粗体线。
图10。LGK(橙色钻石)和TrueBeam STx VMAT(蓝色方块)计划的治疗时间取决于靶体积大小。
讨论
本研究探讨了直线加速器垂体腺瘤放射外科治疗的可行性，而LGK作为定位的金标准。本研究的目的是比较LGK和直线加速器治疗方案的剂量和临床质量。根据结果，直线加速器放射外科的要求将被确定。本研究的关键初始要求和条件是相同的头部固定方法精度和相同的靶体积勾画。在高能光子束放射治疗脑肿瘤和头颈部肿瘤中，设置的不确定性已经被广泛研究(。Wen等人的报道称，无框架图像引导系统的定位精度可与机器人或基于有创框架的放射外科系统相媲美。研究还表明，基于Linac的SRS治疗与每日IGRT可导致亚毫米级的靶向精度(Beltran等人)。
本研究评估了30例垂体腺瘤患者(21例采用MR扫描，9例采用CT扫描作为治疗计划的输入)。已经准备好LGK治疗计划并在临床使用，已准备好直线加速器VMAT计划具有相同或更好的靶体积覆盖，规定的等剂量。MR扫描患者的VMAT计划只能准备2个共面弧线（coplanar arcs），而CT扫描患者可以有4个弧线（coplanar arcs），包括3个非共面弧线（non-coplanar arcs）。VMAT计划在OAR保护方面被优化为可与临床批准的LGK计划相媲美，优化目标也被设置为尽可能保护OAR，(使用与LGK计划相同的计划策略)，以合理完成，同时不损害所评估的剂量学参数。VMAT治疗方案产生的剂量分布不像LGK剂量分布那样对称，特别是低等剂量线以剂量小射野射束（dose beamlets）的形式在径向扩散（spread more in radial direction），体积更大，但仍能满足所有相关OAR剂量限制的安全边缘扩展(safe margin)。在本研究中，VMAT计划对于有经验的计划者来说并不困难，在很少的优化中达到计划目标(VMAT计划时间与LGK治疗计划时间相似)。
新的适形性指数取决于两种治疗方式的靶体积大小(NCI值随靶体积大小的增加呈指数级减小，见图6)。对于小于1cc的靶体积，VMAT计划在NCI方面更具优势，而大于1cc的靶体积使用LGK计划更为适形。从表2中也可以明显看出，4 arc VMAT方案的平均NCI值为1.76±0.65,LGK方案的平均NCI值为1.96 ±0.71,2 arc VMAT方案的平均NCI值为2.33±1,16。
选择性指数（SI）值随靶体积增大而增加(图4)。对于靶体积小于1cc的VMAT和LGK产生相似的SI值，对于靶体积大于1cc的治疗方案对LGK有较好的选择性。尽管如此，4 arc VMAT方案的平均SI值（0.63 ±0.16）优于LGK的平均SI值（0.58± 0.17）和2arc VMAT 的平均SI 值0.51±0.16(见表2)。
在梯度指数（GI）方面，LGK治疗方案对所有靶体积大小都有优势，其值几乎恒定为2.74± 0.20(见图6)。VMAT方案的梯度指数随着靶体积大小的增加而增大，这与Nomoto等人和Balik等人的观点一致。4 arc VMAT的平均GI值为5.28 ±2.29，比2 arc VMAT的6.65±2.61要好得多。
与2arc VMAT相比，4arc VMAT计划的剂量学质量(NCI、SI和GI)更好，因为非共面弧更接近LGK的近4π几何学。因此，在直线加速器VMAT方案中，采用非共面射线束进行整个全头部定位诊断扫描是绝对可取的。但即使对于2arcVMAT，其结果也可与LGK的计划在NCI和SI方面相媲美。
对治疗方案进行视觉通路、脑干和垂体吸收剂量的临床评估。方案DVH的数据见表3和图7-9。所有的计划都非常安全地满足了单次分割治疗的立体定向剂量限制 (除了1项LGK和1项VMAT方案超出垂体平均值，但在此情况下被神经外科医生和放射肿瘤科医生临床接受)，以预防视神经炎，脑干颅神经病变，并保护垂体促性腺和促甲状腺功能。
计算所有30例患者LGK和VMAT治疗方案的中位DVH曲线。从图7-9中可以看出VMAT方案提供略微更好的视觉器官的DVH特性，脑干和垂体的DVH曲线具有可比性。根据AAPM推荐和Vladyka等人定义的体积大小计算的所有临床相关剂量值。同样适用于LGK和VMAT，详见表3。表3中也有最差的情况，在本研究中调查了所有LGK和VMAT计划的最大值(见专栏LGK max列和VMAT max列)，显示VMAT计划的结果略好，与Balik 等所发表的与LGK计划相比，VMAT计划最大剂量值较好相一致。在他们的研究中，仅对脑干和视神经进行了评估，但结果仍然与本研究非常一致。
本研究最终调查的治疗相关因素是治疗时间。LGK和True- Beam STx VMAT的平均治疗时间分别为65.96±24.65 分钟(min)和14.37±6.16 min。两种机器的治疗时间都按射线束开启时间（beam on times）计算。直线加速器使用的最大剂量率为600 MU/min。LGK射线开启时间受Co-60衰减的影响，随机选取近5年的患者(评估组患者等中心平均剂量率为2.74 Gy/min)，因此LGK治疗时间涉及整个一个源交换周期。VMAT治疗肯定比LGK快(在本研究中几乎是5倍)，这与Nevelsky、Nomoto、 Thomas、Vergalasova、Kim、Balik等发表的文章很好相一致。治疗时间取决于靶体积的大小，如图10所示。有2例患者两种治疗方式的治疗时间相当，这些患者均采用LGK单靶点治疗。然而，通常垂体腺瘤LGK治疗方案包含更多的靶点(本研究LGK方案的平均靶点数为10个，最大靶点数为43个)。对于现代直线加速器来说，提供具有较快剂量率的无平坦滤波器的光子束能量（flattening-filter-free photon beam energies）几乎是标准的。使用这些光子束能量(6XFFF和10XFFF，剂量率分别为1600 MU/min和2400 MU/min)，治疗甚至可以比本研究快4倍。还应注意的是，LGK和直线加速器的常规治疗流程(获取定位划CT或MR、治疗计划和治疗交付)在持续时间上是不同的。LGK工作流程通常适合一天，而直线加速器工作流通常需要一天以上。当然，这两种的持续时间都取决于特定的部门实践。
结论
本研究比较LGK与立体定向直线加速器Varian TrueBeam STx治疗垂体腺瘤的方案质量。
采用动态VMAT技术的立体定向直线加速器可以提供与LGK的质量相当的方案。与LGK的相比，VMAT计划的适形性和OAR受照剂量相似，但梯度指数几乎高出两倍。这两种技术均有其优点和缺点，但就剂量参数和OARs保护方面而言，我们可以假设，使用VMAT治疗的立体定向直线加速器可以作为LGK的合理替代，甚至(但只有在两种方式的头部固定方法准确性和靶体积勾画保持一致的情况下)可以用于垂体腺瘤放射外科治疗。