Nat. Commun.|基于WGS的转移性结直肠癌分子突变图谱,揭示其与治疗方案和治疗反应的关系

结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一。由于饮食结构和生活习惯的变化,结直肠癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。越来越多的证据表明,CRC并非源于单一和一致的基因突变,而是由一系列基因突变组成的异质性疾病,对CRC的分子分析揭示了具有临床意义的特定基因突变。虽然了解原发性结直肠癌的突变图谱有助于更好地理解其发病机制,但癌症相关的死亡率通常是病灶转移的结果,在远处转移中,持续的突变过程和选择性治疗压力可能导致分子特征的改变。

迄今为止,对大规模转移性结直肠癌(mCRC)基因组的深入分析仅限于使用全外显子组测序(WES)或癌症相关基因的靶向测序。尽管这些研究对mCRC中存在的特定基因组突变产生了广泛的认识,但它们并不一定反映其完整的分子图谱。与WES不同,全基因组测序(WGS)能捕获所有区域的基因组变异,并可以同时检测MSI、基因重组、染色体碎裂和局部超突变等不同类型的突变。

近日,来自荷兰伊拉斯谟癌症研究所的Pauline A. J. Mendelaar等人在Nature Communications上发表了转移性结直肠癌全基因组测序的研究成果,文章题为“Whole genome sequencing of metastatic colorectal cancer reveals prior treatment effects and specific metastasis features”。研究团队利用WGS提供了转移性结直肠癌分子突变图谱,并与原发性CRC队列的数据进行了比较,同时研究了这些突变与治疗方案和治疗反应的关系,以及在临床上的意义

文章发表于Nature Communications
研究内容及结论

mCRC的突变图谱

研究人员前瞻性地收集了429例患者的快速转移性组织活检,从429例病例的WGS数据中,提取了各类体细胞突变:单核苷酸变异(SNVs)、多核苷酸变异体(MNVs)、结构变异(SVs)、插入/删除(InDels)和拷贝数变异体(CNVs)。使用GISTIC2.0,在整个队列中确定了55个复发的CNVs,其中包含许多已知和潜在的驱动基因,并进一步评估了在队列中观察到的SVs的类型和大小,在mCRC中,染色体倒置的大小通常超过10Mb,而删除的范围在10kb到1Mb之间,在128kb处有明显的峰值。

图1. 不同类型结构变异体的尺寸分布,来源:Nature Communications

利用体细胞核苷酸突变引起的非同义替换与同义替换的比率,23个基因被鉴定为驱动基因,在99.1%的病例中,这23个驱动基因中至少有一个发生了突变。同时,与周围的未注释区域相比,发现15个非编码基因的突变率较高,表明这些基因与致癌过程相关。

图2. 转移性结直肠癌的突变全景图,来源:Nature Communications

为了进一步研究所观察到的SNVs和MNVs,研究人员使用最新的COSMIC突变特征(v3)来确定上述突变在mCRC中的存在和贡献,结果显示11个单碱基置换(SBS)和9个双碱基置换(DBS),它们在至少10个病例中相对贡献在10%以上,因此被认为是mCRC的主导突变。

比较转移性结直肠癌和原发性结直肠癌

研究人员先前通过将经治疗病例与未治疗病例的突变特征进行对比,发现多种治疗方法会特异性影响突变特征,因此研究人员选取队列中124例未经治疗的转移性结直肠癌病例,比较了在mCRC队列中观察到的20个显性突变特征对原发性结直肠癌的相对贡献,发现SBS(1、8和41)、DBS(2、4和6)在未治疗转移病例中相对贡献显著增加,表明它们可能与转移过程有关。

图3. 经治疗的病例与未治疗病例的突变特征对比,来源:Nature Communications
图4. 原发性结直肠癌和未治疗转移性结直肠癌的突变特征,来源:Nature Communications

mCRC患者特异性的突变特征模式

利用mCRC队列中20个显性突变特征和早先定义的原发性CRC突变特征,对mCRC进行层次聚类,确定了三个主要和三个次要患者群体。组群1、组群3和组群6为主要群体,其中组群1和组群6被标记为“先前治疗”和“原发性”,因为与所有其他组相比,它们在有或没有治疗的患者中都富集,其特征是与先前治疗相关的特征和原发性CRC已知的特征相对贡献较高。组群3被标记为“mCRC特异性”,因为它包含有和没有先前治疗的患者,其特征是SBS9/37/39/41特征的相对贡献较高,除了SBS37,这些特征在原发性CRC中很少被发现。组群2、组群4和组群5为次要群体,组群2和组群4分别被相对贡献较高的DBS8和DBS2所标记,组群5被标记为“高TMB”。

图5. 对mCRC进行无监督分层次聚类,来源:Nature Communications
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