【人物与科研】暨南大学王成明教授课题组:N-杂环卡宾催化的自由基环合反应—高效构建含有季碳中心的吲哚酮
导语
很多天然产物和药物分子中含有3,3’-二取代的吲哚酮结构,因此开发多样性的合成这类骨架的方法具有重要意义(图1)。另一方面,由于季碳中心的构筑通常存在空间位阻问题,因此这类化合物的构建仍存在不小的挑战。目前含季碳中心的吲哚酮的构建主要通过过渡金属催化实现,具有反应条件苛刻、选择性差、代价高、毒性大等缺点。因此,发展非金属催化,可持续、绿色、清洁的含季碳中心吲哚酮的合成方法十分必要。近日,暨南大学王成明教授课题组围绕这一问题,经过不断探索,成功开发了一种N-杂环卡宾(NHC)催化,通过单电子转移途径产生相应自由基,继而发生自由基加成,并诱发分子内关环,实现对含季碳中心吲哚酮的构建。相关成果在线发表于:Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01400)。
图1. 含3, 3’-二取代吲哚酮结构的活性分子
来源:(Org. Lett.)
王成明教授课题组简介
课题组研究方向主要集中在:惰性键活化、自由基化学、杂环合成及氧化还原中性的反应等领域;目前已在碳–氢键活化、NHC-催化的自由基反应、廉价铜催化的烯烃官能化等领域取得了一定的研究进展。课题组已在ACS Catal.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、React. Chem. Eng.、RSC Advances等国际知名期刊上发表多篇论文;目前有硕士研究生4名、联合培养研究生1名。
王成明教授简介
王成明,暨南大学化学与材料学院教授、课题组长;2011年硕士毕业于上海大学;2011-2013年在北京大学黄湧教授课题组做助理研究员;2014-2017年在德国亚琛工业大学攻读博士学位,师从国际著名有机化学家Magnus Rueping教授;2018年加入美国杜克大学,从事博士后研究。2019年被暨南大学聘为教授,工作至今。
前沿科研成果
NHC充当单电子转移还原剂用于催化构建含季碳中心的吲哚酮
目前,N-杂环卡宾(NHCs)在有机合成、配位化学、和材料科学中有着广泛的应用。然而,N-杂环卡宾的化学应用很大程度上局限于醛或其它含有活性羰基官能团的底物(如酰氟或α,β-不饱和酯)。例如,NHC已被广泛报道可用于醛基的极性反转,也可以形成酰基唑鎓中间体并用作亲电试剂。因此,探索和开发N-杂环卡宾新颖的反应机制,将底物的适用范围扩大到传统的醛类之外,对这一研究领域具有十分重要的意义。近年来,日本的Ohmiya等人报道了一系列新颖的NHC-催化的自由基偶联反应,但这些转化的底物适用范围仍然局限于醛类化合物(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14073–14077)。2020年,Severin等人揭示了当量的N-杂环卡宾可以与氧化型路易斯酸作用,经SET过程,产生NHC-自由基阳离子中间体(Chem. Sci. 2020, 11, 7615–7618)。近期,王成明教授课题组刚刚报道了第一例NHC-催化无醛类底物参与的α-溴代芳基酰胺的分子内自由基环合反应,在很大程度上拓宽了N-杂环卡宾的化学(Org. Chem. Front. 2021, 8, 1454–1460)(图2)。
图2. 含季碳中心的吲哚酮合成
来源:(Org. Lett.)
在此基础上,最近王成明教授课题组进一步报道了由N-杂环卡宾催化的分子间Heck-型烷基自由基加成引发的分子内环化反应,该反应成功制备了一系列含季碳中心的吲哚酮杂环化合物(图3)。
图3. 底物适用范围研究
来源:(Org. Lett.)
该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性,可以很好地应用于苯环邻、间和对位具有不同的取代基和不同电子性质的各种丙烯酰胺,以中等至良好的产率得到相关的吲哚酮产物。不同的自由基前体如:α-溴代酯、α-溴代酮、α-溴代腈甚至CX4 (X=Cl,Br) 等都能很好地生成具有相关季碳中心的吲哚酮。空间位阻较大的底物也能得到相关的环化产物,从而进一步扩展了该反应的应用范围。
随后,作者进一步对相关环化过程的区域选择性进行了研究,发现:具有不同芳环的不对称二取代的N-芳基酰胺可以顺利地进行该反应,且仅得到环化产物,从而表明烷基加成/环合过程对杂环的优异选择性。然而,对于苯环对位具有不同电子性质的N-芳基丙烯酰胺的反应,其选择性较差,主要得到环化产物的相关混合物。
图4. 环化过程的选择性
来源:(Org. Lett.)
为了阐明反应机理,作者随之进行了一系列自由基捕捉实验。实验结果表明,当反应体系中加入各种自由基抑制剂如TEMPO和O2时,产率会显著降低,由此说明该反应过程可能涉及自由基中间体(图5)。而对BHT-加合物的观察则进一步证实了相关自由基中间体的产生,由此推测:该自由基中间体可能是在NHC催化剂的作用下产生,并通过加成到双键上引发反应,随后进行环合反应。
来源:(Org. Lett.)
基于上述实验和已有的文献报道,作者提出了这一反应的可能机理(图6)。N-杂环卡宾作为单电子还原剂和催化剂,向α-溴代羧酸酯提供一个电子,从而产生NHC自由基阳离子中间体B和相关的α-碳自由基A,作者通过自由基捕捉实验证明了这一点。自由基A加成到碳-碳双键上会生成碳自由基C,然后碳自由基C迅速进行另一次分子内自由基加成,形成中间体D。随后,碱进一步促进均相芳香取代反应顺利发生,并进行第二次SET过程。伴随着D的去质子化,得到具有季碳中心的吲哚酮产物,并完成催化循环。
图6. 推测的反应机理
来源:(Org. Lett.)
综上,作者报道了一种由N-杂环卡宾催化的能高效构建具有季碳中心的各种吲哚酮的方法,并提出了一种新颖的N-杂环卡宾催化反应机制。该反应绿色,清洁、具有操作简单、底物范围广、对官能团耐受性好等特点,并可顺利放大至克级。
上述研究工作的所有实验由联合培养硕士生粟阑君在中南民族大学孙焕博士、刘吉开教授与暨南大学王成明教授共同指导下独立完成。相关研究工作得到了国家自然科学基金(81803395)、湖北省自然科学基金(2018CFB222)、中央高校基本科研业务费(21620318, 2019QNGG22, CZY20023)及暨南大学引进人才科研启动经费等的支持。