肿瘤与肠道菌群
肿瘤与肠道菌群
李苏宜 MD
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科技大学附属第一医院西区
肠道菌群是指人体胃肠道栖息的质量与成人肝脏大致相当的数以万亿的微生物，据其对人体作用分为生理性细菌、条件致病菌和病原菌3类。肠道菌群涵盖硬壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门和梭杆菌门等。随着分子生物学、基因组学、生物信息分析技术、高通量测序技术的发展，人们对肠道菌群有了更深入的认识，发现肠道菌群紊乱与包括肿瘤在内的多种疾病有关，与人体消化吸收、能量营养素代谢、免疫功能相关，肠道菌群的多样性改变是一系列肠道功能紊乱、营养代谢和免疫疾病的特征。
肠道菌群个体差异大
肠道菌群数目十分庞大，许多细菌所占比例很小，而且仍有80%以上的微生物不为人所知。肠道细菌中约10%的种类呈现出昼夜性丰度的变化，肠道微生物可以影响食物对机体的影响，这可能是由于微生物产生不同的酶将同一种食物分解成不同的产物。研究发现，当饮食在素食和肉食之间变化时，几天时间就可以改变肠道菌群的构成。研究发现，规律摄入酸奶获取益生菌的女性大脑，在静息状态和对情感认知任务做出反应时脑功能都发生了改变。长期摄入酒精会使小肠细菌增加，和改变正常肠道菌群数量。致肠道生理功能受损，引起细菌及其内毒素移位。总之，食物、药物、环境因素的变化等均可影响人体肠道菌群的组成，包括多样性和丰度的改变。
肠道菌群影响肿瘤的发生
微生物通过影响基因组稳定性、阻碍细胞凋亡和释放细胞增殖信号来驱动转化。为杀死竞争对手，许多细菌已经进化出破坏DNA的机制。这些细菌防御因子会导致宿主突变事件的发生而促成癌变。部分微生物表达参与致癌途径的蛋白质，幽门螺杆菌1型致癌株表达细胞毒素相关基因A（CagA）蛋白并直接注入宿主细胞质，调节β-catenin信号通路以驱动胃癌发生。CagA介导的β-catenin信号通路的激活导致参与细胞增殖、存活和迁移以及血管生成的基因上调。人类自然腔道的黏膜表面屏障允许宿主-微生物共生，但其须具备迅速修复和恢复局部微生态平衡的能力。当宿主的抵抗力或修复能力减弱时，会发生正常组织变性，若影响因素持续进行，一旦黏膜障碍被破坏则有可能产生恶变。胰腺癌组织中存在大量细菌，其作用就是使肿瘤细胞面受免疫系统的攻击。肠道菌群多样性减少后，明显降低肿瘤患者的免疫功能。肠道菌群多样性改变可能存在致癌效应，如肠道内梭状芽孢杆菌数量减少、杆菌及卟啉单胞菌属增多就可能与直肠癌发生有关。而梭菌属、产聚酮肽基因毒素大肠杆菌和产肠毒素型脆弱拟杆菌三种细菌增加小鼠患大肠癌的风险。
影响抗肿瘤治疗的疗效及副反应
肠道细菌的组成影响免疫治疗药物的疗效。免疫检查点抑制剂通过抑制受体与配体在肿瘤细胞上的相互作用，释放T淋巴细胞介导的免疫应答。研究发现，肿瘤患者肠道微生物与肿瘤对PD-1抑制剂反应之间存在密切关系，肠道中丰富的嗜粘蛋白-艾克曼菌与治疗的最佳临床疗效相关，抗PD-1疗效好转和稳定的患者中，大部分患者肠道中可检测到该菌种。将应用抗PD-1治疗有效的患者的粪便菌群移植到用抗生素处理的小鼠中，发现其提高了抗肿瘤免疫治疗的有效性。对PD-1抑制剂反应与肠道菌群多样性呈正相关，应答者有较多的CD8+ T细胞，具有较强的系统免疫和抗肿瘤免疫力。完整的肠道微生态与免疫细胞在肿瘤部位的抗原处理和抗原表达增加有关。肠道微生物的多样性和特征可以调节不同恶性肿瘤类型的患者对免疫检查点抑制剂的反应。
肠道微生态在细胞毒药物代谢中同样起着重要的作用，影响了药物的疗效和毒性。研究发现，给肠道菌群紊乱的小鼠使用抗肿瘤免疫治疗及化疗药物，药物的效果明显降低，而只有通过肠道细菌激活炎症反应后抗肿瘤药物才能够最大地发挥效应。环磷酰胺损伤小肠上皮细胞，产生肠屏障破坏，致肠道微生物依赖的辅助性T细胞(TH)介导的抗肿瘤反应发生。抗肿瘤治疗的最佳反应需要完整的共生微生物群，通过调节肿瘤微环境中的髓系细胞功能来介导其抗肿瘤作用，研究认为，微生物群的失衡影响皮下肿瘤对铂化疗的反应性。限制伊立替康应用的重要原因是致命性腹泻，研究发现，肠道微生物代谢产生的β-葡萄糖醛酸酶调节肠腔内伊立替康生物活性形式的水平，从而影响伊立替康的毒性。动物实验，给予口服细菌β-葡萄糖醛酸酶抑制剂可降低伊立替康小鼠模型的剂量限制毒性，且不影响肠道微生态平衡。研究发现，放疗过程中小鼠小肠和粪便菌群的丰度和多样性均出现显著性降低，放疗显著改变小鼠体内微生物的组成种类。而研究认为，使用益生菌防护因盆腔接受放疗而引起的放射性肠炎是一种安全、可行的方法。肠道微生态在放射治疗中所担当的角色和具体机制仍有待证实。
小结
人体肠道菌群失衡对肿瘤发生、发展、药物治疗起重要作用，与能量营养素代谢、自身免疫系统的塑造及药物代谢和疗效存在密切的关联。更深入的探索和挖掘有助于增进对肠道微生态的了解，为抗肿瘤治疗提供更多可行性的方案。调控肠道菌群引起的免疫和炎症反应，规避其诱发肿瘤和增强抗肿瘤药物疗效的作用，应是将来肿瘤预防和药物治疗领域的一种变革性创新，具有重大意义。
附：肿瘤营养与代谢治疗科
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