【有机】JACS：镍催化酮的远程官能团化反应合成Z-甲硅烷基烯醇醚
导读：
近日，德国亚琛工业大学Franziska Schoenebec教授课题组报道了一种镍催化烯烃链行走的策略，成功实现了(杂)芳香族/脂肪族酮的远程官能团化反应，从而合成Z-选择性的甲硅烷基烯醇醚。值得注意的是，该反应的位点选择性由链行走的方向性控制，与所得甲硅烷基烯醇醚的热力学性质无关。机理研究表明，反应首先生成Ni(I)二聚体，再与烷基溴反应生成[Ni(II)-H]配合物（作为活化链行走过程/官能团化的催化剂），最终生成稳定的η3-键合的Ni(II)烯醇盐（作为控制选择性关键的中间体）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c01797）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文：
链行走与远程功能化相结合作为一种新兴的合成策略，可在特定的位置引入所需的官能团，同时具有良好的官能团相容性，甚至可以使用烯烃的混合物作为底物。虽然研究人员已报道了关于构建C-C、C-Si、C-B等键的多种策略，但却未实现酮的远程功能化反应。然而，通过位点和立体化学选择性控制实现甲硅烷基烯醇醚的合成，也具有一定的挑战。通常，可将酮直接去质子化，然后再与相应的烯醇化物进行甲硅烷基化反应。但该方法对于碱敏感的官能团或含有两个相似空间和电子性质的烷基取代基的酮却不相容，从而导致双键的选择性差（Figure 1A）。同时，Pd催化α,β-不饱和酮的硅氢化反应或环烯酮的还原共轭加成，也可合成甲硅烷基烯醇醚，但底物范围有限（Figure 1B）。对于预官能团化的含有远程双键的甲硅烷基醚，可在贵金属催化（如Ir、Ru、Pd等）下实现双键迁移，从而合成甲硅烷基烯醇醚，但E/Z-选择性高度依赖于α-取代基的空间效应（Figure 1C）。基于对远程官能团化反应的设计（Figure 1D），在此，作者提出了一种镍催化烯烃链行走的策略，从而可通过(杂)芳香族/脂肪族酮直接合成Z-选择性的甲硅烷基烯醇醚（Figure 1E）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Figure 2）。首先，NiBr2(dme)可与IPr配体可形成双核Ni(I)配合物，其中C1收率约为91%，C2收率约为9%（Figure 2A）。同时，在无Mn粉时，底物1a与Et3SiCl于镍催化条件下反应，可获得12％总收率的产物2和去甲硅烷基化产物2a，从而表明Mn粉的作用可能是再生Ni(I)二聚体（Figure 2B）。因此，两个Ni(II)配合物（即紫色晶体C3和绿松石晶体C4在Mn粉还原条件下，可获得二聚体C1（绿色晶体），从而表明Ni(I)二聚体C1是反应转化的关键中间体，并且Mn粉可实现Ni(I)二聚体C1的再生（Figure 2C）。基于上述的讨论，作者提出了一种可能的反应机理，该机理涉及自由基链行走、Ni(I)配合物到Ni(II)配合物的转化、Mn粉再生Ni(I)二聚体等过程（Figure 2D）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，当使用不同取代的氯硅烷时，可获得相应的产物2-4。其次，当双键与酮之间的碳链长度为2时，含有不同取代基芳基酮底物，均可顺利反应，获得相应的产物5-10。同时，联苯基、蒽基、萘基、杂芳基等酮底物，也可转化为相应的甲硅烷基烯醇醚11-16。脂肪族酮底物也与体系兼容，获得产物17-19。此外，当双键与酮之间的碳链长度为3或4时，也可顺利反应，获得相应的产物20-24。但碳链长度为4时，需48小时才能完成反应。值得注意的是，上述产物具有良好的Z-选择性，Z:E为91:9-99:1，收率为52-90%。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者还对内烯烃的范围进行了扩展（Figure 4）。当使用末端和内烯烃的异构体混合物（比例为1:1）在标准条件下反应时，可获得85%收率的产物20。同样，对于脂肪族化合物25和26的合成，也获得了相似的结果。其次， E/Z异构体的混合物（比例为9:1）在标准条件下反应时，也可获得84%收率的产物20。此外，环烯酮化合物也可顺利反应，获得相应的环状甲硅烷基烯醇醚27和28。值得注意到的是，由于酮上取代基的空间和电子的相似性，28的选择性形成表明位点选择性仅由链行走的方向决定。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
德国亚琛工业大学Franziska Schoenebec教授课题组报道了第一个酮的远程官能团化反应，通过Ni催化链行走的策略，以高收率、高区域选择性和高立体选择性合成一系列Z-甲硅烷基烯醇醚衍生物。同时，该反应具有操作简单、底物范围广泛、官能团耐受性高等特点。值得注意的是，一系列内烯烃异构体混合物、E/Z异构体的混合物以及环烯酮化合物，均可作为该反应的底物。机理研究表明，生成的Ni(I)二聚体作为关键中间体，可与烷基溴反应生成[Ni(II)-H]配合物，并进行链行走的过程。