全合成|(+)-Abscisic的简洁实用制备


简介

(+)-Abscisic酸(脱落酸,ABA)以2,6,6-三甲基-4-氧环己基-2-烯-1-羧酸乙酯(2)为原料,经过7步反应,总合成收率为41%。
采用无Sharpless不对称环氧化法立体选择性引入一个羟基;然后,在侧链上加入二甲基2-(丙烯-2-叶利烯)丙二酸酯(7);随后,二酸8的选择性脱羧作用建立了共轭酸(+)-Abscisic酸1的z构型
今天分享一篇全合成成果,该研究发表在期刊《ACS OMEGA》
第一作者为Dahye Kim,通讯作者为Sangho Koo
脱落酸(ABA) 是一种植物激素,它通过下调代谢途径来应对各种环境胁迫因素,如极端温度、干旱、盐碱化等。诱导叶片脱落、气孔关闭、芽休眠等,从而减缓植物生长,对环境变化作出反应和适应。

自从康弗斯(Cornforth)的开创性工作开始——通过环己二烯前体与空气进行敏化光氧化组装羟基环己酮基团以来。有机化学家们开始报道这种高度功能化小分子的全合成。

Roberts报告了第一次实际合成外消旋ABA(总收率11%):α-紫罗兰酮利用烯丙基氧化与t-丁基铬酸盐,然后Wittig烯烃。

Mori在合成过程中,利用光学拆分获得了(+)-ABA。

Meyers利用手性双环内酰胺,从异佛尔酮和(S)-valinol开始,完成了(+)-dehydrovomifoliol的不对称合成。

对于此前对报道,作者认为(+)-ABA的全合成主要问题有:

1)环己酮上立体中心的构建、羟基的引入

2)在环上的二烯酸链,其双键上为z构型。

文献报道

下图所示为文献报道ABA合成情况:
从上图可知,除了例子6和7,对映选择性优秀,达到97%;其他例子中,立体选择性都一般或者中下

关键中间体

关键中间体2的制备:
早期报道中,Rubinstein等人开发的方法,最终发现目标化合物和副产物的比例为4:1,但是,这两个化合物性质相近,很难进行良好的分离纯化
作者经过研究发现,乙酰乙酸乙酯与底物4在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中进行回流,可以优秀的反应收率,特定的选择性,获得所需的关键中间体2,收率达到86%。

逆合成分析

随后,作者对目标化合物ABA1进行逆合成分析如下:
ABA可以由丙烯二羧酸选择性单脱羧,转化得到
二羧酸8则是由关键的手性环氧化物6和丙烯二羧二甲酯7经过乙烯醛缩合生成
6由丙烯醇5经过Sharpless环氧化构建手性的环氧,再通过Swern氧化转化为醛
丙烯醇5则由前体环己基烯酮酸酯2经过保护、异构化、还原等步骤制备

关键反应研究

环己基烯酮酸乙酯2在苯中,对甲基苯磺酸催化下,与2,2-二甲基丙二醇在回流下进行反应,反应收率87%,分离收率为58%,形成缩酮保护同时,环己烯双键异构化至四取代位置
随后经过LAH还原羧酸酯为相应的伯醇
接着在过氧化氢处理下,氧化得到相应的环氧化物10,进一步实用Swern氧化条件,将伯醇转化为醛,随后与不饱和二羧酸二甲酯7发生缩合,制备相应的羧酸。结果发现,单甲酯为主产物,同时有部分二羧酸产物
另外,底物10经过稀盐酸处理后,脱去保护,得到酮醛11;该化合物与7无法进行期望的缩合,获得的产物为三甲基取代的环己基二酮

全合成

经过上述研究后,作者开展目标化合物ABA的全合成
缩酮醇5在Sharpless不对称环氧化条件下,对映选择性制备相应的环氧化物10
接下来,在Swern氧化条件下,伯醇转化为相应的醛,该化合物经过稀盐酸处理,可以制备得到(S)-11
6与化合物7发生烯醛缩合,再经过碱水解作用,制备得到二羧酸8
最后,通过选择性脱去一个羧基,即可完成最终目标化合物1的合成
总合成步骤为五步,总收率达到40%

评述

这是一个相对简单的全合成研究成果
不过,再简单的工作也有值得学习的地方
相对而言,这项工作的研究做得还是很到位,五步反应,总收率41%,这就是值得赞扬的
并且,从这些反应条件来看,产物的分离纯化是比较简单的,这样的合成研究很容易进行产业化和大量生成

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