C3 肾小球疾病速览
来自荷兰莱顿大学医学中心肾脏内科的 Jacob J.E. Koopman 等人在 2019 年的 NDT 杂志上发表了一篇关于 C3 肾小球疾病的简短综述。我们一起来学习一下。
在过去 10 年中，C3 肾小球疾病是一个总括性的术语，涵盖了两种疾病：致密物沉积病（DDD）和 C3 肾小球肾炎，其中后者覆盖了肾活检标本中以 C3 沉积为主的一系列不同肾脏病理表现的疾病。免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）作为一个单独的类别被保存在 C3 肾小球疾病中，用于那些并非很少免疫球蛋白沉积的病例。
许多报道从不同的角度对 C3 肾小球病进行了分类，然而，这些肾小球免疫复合物的形成和定位的发病机制与肾小球变化的多样性之间的关系仍是一个谜。根据定义，所有 C3 肾小球疾病的病例都共同具有肾小球内以补体 C3 沉积为主的特点，反映了补体替代途径的过度激活。
正常情况下，补体替代途径保持较低的活性水平，仅仅只在炎症（如感染）刺激后短暂的被放大。遗传性基因突变或获得性抗体通过清除抑制 C3 转换酶的调节因子（如 H 因子）或通过保护 C3 转换酶免受抑制（如 C3 肾炎因子抗体）来持续放大这一途径。补体替代途径异常还可见于非典型溶血尿毒综合征（aHUS），这一疾病的损伤与血栓性微血管病（TMA）相一致，但是后者并无 C3 沉积。
C3 肾小球疾病常由外部原因引起，与对应的 IC-MPGN 相似。由于在 C3 肾小球疾病出现之前，C3 为主的沉积通常被认为是感染后肾小球肾炎的特点，因此经常会被问到如何鉴别这两种疾病？是否所有感染后肾小球肾炎都是 C3 肾小球病疾病谱的一部分？是否提示补体失调，从而使感染后 C3 易于沉积在患者的肾脏中？或者我们应该把明显先于感染而以 C3 沉积为主的肾小球肾炎列为一个单独的类别，就像 2013 年的共识报告中建议的那样。
最近来自梅奥诊所的一篇文章指出，在过去 10 年里遇到的 114 名 C3 肾小球病疾患者中，大约 1/3 的患者有前驱感染史。这篇文章和其它文章都指出，似乎许多形式的感染后肾小球肾炎逐渐成为 C3 肾小球病疾病谱的一部分。此外，该研究中约 40% 的患者有明显的单克隆丙种球蛋白血症的证据。特别的是，识别并直接通过化疗的手段指导单克隆球蛋白治疗的重要性被证明是提高肾脏存活率的有效策略。
单独的突变或自身抗体似乎不足以引起 C3 肾小球疾病，因为这些情况也发生在健康人身上和其他肾脏疾病患者中。C3 肾小球疾病患者通常有多个突变，多个自身抗体或者两者的结合。根据 2017 年 KIDGO 报道称，目前关于基因型-表型相关性的信息有限，利用遗传分析的数据来指导单个患者的预后和/或治疗还为时过早。
考虑到 C3 肾小球疾病的异质性，在任何年龄段诊断该病都不令人惊讶。而且该病的临床表现包括急慢性肾功能衰竭、蛋白尿、镜下血尿或大量肉眼血尿和高血压在内的许多症状。可以通过实验室检查来证实补体替代途径的过度激活，但是无法证实该诊断，因为结果多种多样。典型的是，由于被 C3 转换酶所消耗导致循环 C3 水平降低，并且肾小球内有 C3 沉积，而补体经典途径的成分 C4 水平保持正常。
达成共识的是，C3 肾小球病的定义是肾活检标本中以 C3c 染色为主，比如 C3 的荧光强度比其它免疫球蛋白强两个以上的级别（0-3+的划分）。图-1 显示了 C3 在系膜区和沿着肾小球基底膜（GBM）的沉积。在仅显示 C3 染色阳性为主而免疫球蛋白很少表达或不表达的肾活检标本中，诸如「以 C3 为主的肾小球肾炎」这样的描述性术语是合适的。接下来需要仔细考虑如何让这一诊断性术语可以说得更具体些。
图-1 C3 肾小球肾炎的病理表现。肾活检标本中以 C3 沉积为主，但病理表现多种多样，和狼疮性肾炎类似。图片顺时针依次为：正常肾小球、系膜增生型、新月体型、渗出型、MPGN 类似型和肾小球硬化。
电镜检查对于鉴别 DDD 还是 C3 肾小球肾炎是必不可少的。在电镜中有驼峰和/或炎症细胞在肾小球内浸润的病例中，还应该考虑感染后肾小球肾炎，虽然在没有感染的临床症状时也可能出现这两种病理表现。通过临床病理讨论，也应该全面地考虑诸如相关的单克隆丙种球蛋白病、一系列自身免疫病和其它诱发因素等其它的诊断。
C3 肾小球疾病的治疗很大程度上基于观察性研究的结果和专家建议。依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、糖皮质激素、其它免疫抑制剂、血浆置换和/或肾脏移植。似乎病人可以从打破补体系统的治疗方案中获益。关于结合 C5 的单克隆抗体 Eculizumab 的有效性，已有很多报道。目前有许多补体的抑制剂正在研发当中，比如针对 C3 和 C5a 的单抗。
经过治疗，少部分患者达到临床缓解，通常需要免疫抑制剂进行维持治疗。C3 肾小球病在 10 年内可导致半数以上的患者出现终末期肾病。不幸的是，肾移植后复发的比例相对较高。