新冠共识｜2021年美国肝病学会专家共识声明：肝病患者接种疫苗预防COVID-19感染
美国肝病学会(AASLD)于近日在其官方网站发布了关于肝病患者接种COVID-19疫苗的专家共识声明。该声明是在回顾文献和现有临床试验资料的基础上，主要针对2款在美国进行过临床试验的mRNA COVID-19疫苗做出的推荐。现将主要推荐意见翻译出来，希望对于我国肝病工作者有一定参考意义。
1非新冠疫苗在慢性肝病患者中的应用情况
慢性肝病患者会表现出先天性和获得性免疫功能不全，这与患者对疫苗低反应性应答有关。慢性肝病患者感染流感病毒、肺炎链球菌、HAV、HBV后出现合并症的风险增加，因而建议使用针对这些病原微生物的疫苗。使用双倍剂量或补强剂量HAV和HBV疫苗可提高慢性肝病患者的疫苗应答率。众所周知，肝移植患者处于免疫抑制状态，对较多非COVID-19疫苗应答率低，尤其在肝移植后的早期。因此，一般建议疫苗接种尽可能在移植前或移植完成后3~6个月。免疫实践咨询委员会(ACIP)建议接受高剂量糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗患者避免接种活疫苗，以免出现失控的病毒复制。
病原相关、危险相关分子模式(PAMPs, DAMPs)等细胞表面及胞内模式受体构成了先天性免疫的第一道防线。获得性免疫，通过B、T淋巴细胞调节，产生抗原特异性的、持久有效的保护性免疫作用，是疫苗免疫的基础。近来的论述都强调肝硬化免疫功能障碍的程度。此外，T淋巴细胞功能缺失与非酒精性脂肪性肝病的发生相关，在HCV相关肝硬化中有关于B淋巴细胞功能异常的报道，而慢性乙型肝炎则与全身性及病毒特异性B、T淋巴细胞功能缺失有关。尽管与代偿性肝病患者相比，严重或失代偿性肝病患者的免疫失调程度更高，但这并没有得到精确的量化。
现有的证据表明，虽然流感类病毒并不直接靶向肝脏，但会间接导致肝损伤，并加重肝脏失代偿程度。在一些研究中，慢性肝病患者因流感所致的住院率和病死率明显增加。现有的证据表明，尽管流感疫苗不能减少全因死亡率，但可以激活有效的抗体反应，可以减少各种原因引起的慢性肝炎住院患者的死亡风险。因此，美国国家疾病控制和预防中心(CDC)及其他组织推荐慢性肝病患者每年常规进行疫苗接种。
美国CDC和AASLD指南还建议慢性肝病患者接种HAV和HBV疫苗。此外，相比之下，＞95%的年轻、健康者接种HBV疫苗可产生应答，而近期研究表明，平均47%的肝硬化患者接种HBV疫苗后产生较弱的免疫反应，即便高剂量疫苗相较于标准剂量疫苗的免疫反应也只是略微提高(53% vs 38%)。肝病严重程度越高，免疫力越低，可通过终末期肝病模型(MELD)或CTP评分衡量，这也与年龄和遗传因素有关。尽管接种双倍剂量疫苗和补强剂量可以提高应答率，但这些措施在终末期肝病患者中应答率仍低。一项针对肝硬化患者的小型、非随机临床试验显示，与标准疫苗方案相比，大剂量HBV疫苗的总应答率略高(78.6% vs 67.4%，P=0.19)。然而，在同一研究中，高剂量HAV疫苗的总应答率为100%，而标准剂量为94.3%，表明肝硬化患者确实可以产生有效的疫苗应答。最近，一种新型佐剂的HBV疫苗(HepB-CpG+20 μg抗原)被发现对慢性乙型肝炎患者具有更高的免疫应答效果，其应答率是标准重组HBV疫苗的2.7倍。
2国内外现有的COVID-19疫苗的研发情况
国内外的COVID-19疫苗研发主要包括五大类，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗(DNA疫苗、RNA疫苗)。其中，mRNA疫苗由于研发周期短，研发成本相对较低，安全性尚可等特点，已较早进入研发阶段。本共识所采用的数据正是2款mRNA疫苗，辉瑞-BioNTech(BNT162b2)和Moderna公司mRNA疫苗(mRNA-1273)的临床Ⅱ/Ⅲ期研究资料。目前，ClinicalTrials.gov共计注册来自135个国家和地区的COVID-19相关疫苗/药物研究5101项，其中，疫苗研究247项。网站显示，中国大陆进行的疫苗注册研究26项，其中，Ⅰ期临床试验13项，Ⅱ期临床试验10项，Ⅲ期临床试验3项，而中国科兴生物制药股份有限公司和中国生物技术股份有限公司2款灭活疫苗已进入到Ⅳ期临床试验阶段。
3COVID-19疫苗临床试验中所纳入的肝病患者情况
病情稳定的慢性病患者(如代偿期肝病、HIV、HBV、HCV)有参加辉瑞-BioNTech和Moderna公司mRNA疫苗的Ⅲ期临床试验的资格，但正在接受免疫抑制治疗的患者除外。
在辉瑞-BioNTech公司的Ⅱ/Ⅲ期试验中，20.5%的受试者有查尔森合并症指数定义的基础疾病(8030例有基础疾病的受试者接受BNT162b2治疗，8029例接受安慰剂)；95.3%基础疾病的受试者达到了疫苗效能，与无基础疾病的受试者相似(94.7%)。在其中214例(0.6%)合并肝病的受试者中，124例接受BNT162b2治疗, 90例接受安慰剂，但该亚组的安全性和有效性数据尚未报道。
在Moderna的Ⅲ期试验中，22.3%的受试者至少存在一种高风险状态。在196例(0.6%)合并肝病的受试者中，100例接受mRNA-1273治疗，96例接受安慰剂。由于合并肝病的受试者均未发生COVID-19，因此无法确定该亚组的疫苗效能。
4慢性肝病患者接种COVID-19疫苗的指南意见
(1) 慢性肝病患者(如HBV或HCV正在接受抗病毒治疗，原发性胆汁性胆管炎或自身免疫性肝炎接受药物治疗)接受COVID-19疫苗接种期间不应停药；正在接受局部或全身治疗的肝细胞癌患者也应考虑接种疫苗，但不应中断当前治疗；然而，近期出现感染或者发热的患者，应在病情稳定后接种COVID-19疫苗。
(2) 预期mRNA COVID-19疫苗对接受免疫抑制治疗患者具有良好的疗效和安全性，因此应按照其标准剂量和方案接种。
(3) 等待肝移植的慢性肝病患者，应在肝移植前接种mRNA COVID-19疫苗，以尽可能确保充分的免疫应答。
(4) 健康活体肝捐赠者应择期mRNA COVID-19疫苗，最好入院前和捐赠前接种。
(5) 接种mRNA COVID-19疫苗的慢性肝病患者，可能会在首剂注射后48 h内出现局部及全身反应(发热、肌痛、头痛)。然而，这些呼吸系统及全身症状也可提示COVID-19，故应进一步观察。
(6) 所有慢性肝病患者，包括已接种疫苗者，应继续降低SARS-CoV-2暴露风险，如戴口罩、保持社交距离、勤洗手等。
5肝移植受者接种COVID-19疫苗的指南意见
(1) 所有器官移植受者包括肝移植受者，均建议接种COVID-19疫苗。
(2) 肝移植受者接种COVID-19疫苗的最佳时机可能是肝移植后至少3个月，此时免疫抑制较低，其他预防性药物已停用或减至最低剂量。然而，考虑到SARS-CoV-2正在社区传播，免疫接种最早可在移植后6周进行，尤其是对于存在其他可能导致重症COVID-19危险因素的最高风险个体。
(3) 不建议在肝移植受者中仅为了激发对SARS-CoV-2的免疫应答而降低免疫抑制的强度，因为降低免疫抑制有发生急性细胞排斥反应的风险。
(4) 避免对发生活动性急性细胞排斥反应、正在接受急性细胞排斥反应治疗，或每日使用高剂量激素治疗的肝移植受者接种COVID-19疫苗，直到其病情缓解并重新建立基线免疫抑制。
(5) 对接种疫苗后肝功能试验升高、复测时没有立即恢复到基线的患者，应进行全面评估，以排除急性细胞排斥反应及肝病毒感染。
(6) 考虑到肝移植是挽救生命的治疗措施，在已接受COVID-19疫苗的患者中，不应推迟尸肝来源的肝移植。
(7) 若患者在移植后应接种第2剂疫苗，则可以推迟6周再接种，以激发更好的免疫应答。
(8) 潜在的活体供肝者和受者，应在移植前至少2周接种COVID-19疫苗。
(9) 肝移植受者的家庭成员和照护者，应尽可能接种疫苗以预防SARS-CoV-2病毒感染。
(10) 美国移植学会网站发布COVID-19常见问题解答表(https://www.myast.org/covid-19-vaccine-faq-sheet)，为移植专业人员提供最新信息。
赵连晖, 贾继东. 《2021年美国肝病学会专家共识声明：肝病患者接种疫苗预防COVID-19感染》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(5): 1045-1046.
本文编辑：邢翔宇
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