生长抑素及其临床应用

生长抑素概述

生长抑素（SS，somatostatin），又名生长激素抑制激素（GHIH，growth hormone-inhibiting hormone），是一种14肽的激素。半衰期很短，主要由下丘脑促垂体区细胞分泌，胰岛D细胞、胃肠道也可产生。

除了抑制生长激素的分泌外，还可以抑制促甲状腺素TSH，催乳素PRL，促肾上腺皮质激素1ACTH，胰岛素和胰高血糖素等的分泌；可以抑制抑制胃酸、胃泌素分泌。

临床可用于治疗食道出血、消化道出血；治疗肢端肥大症得等。

生长抑素的用法

注射用生长抑素，比较严重亚急性食道静脉曲张流血。比较严重亚急性胃或十二指肠溃疡流血，或高并发亚急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。胰、胆和肠瘘的輔助医治。胰腺手术后病发症的防止和医治。糖尿病酮症酸中毒的輔助医治。

本产品选用静脉给药，根据慢速度冲击性注射(3至5分鐘)250mg或者以每钟头250mg的速率持续滴注(约等于1公斤休重，每钟头3.5mg)给药。

针对持续滴注给药，须用1支3mg的本产品配置充足应用12钟头的药水，有机溶剂既能够 是盐水，还可以是5%的葡萄糖溶液，打点滴量应调整为每钟头250mg，并建议应用打点滴注射器。

对比较严重亚急性上消化道出血 (包含食道静脉曲张流血) 的医治：

建议最先迟缓静脉注射250mg本产品，做为负载使用量，然后马上开展每钟头250mg的静脉点点滴滴给药。当2次打点滴给药间距超过3至5分鐘时，应再次静脉注射250mg本产品， 以保证给药的持续性。

当缓解内出血后(一般在12至24钟头内)，医治应再次48 至72钟头，以避免再度流血。针对所述病案，一般 的医治时间120钟头。

生长抑素的药理作用

①可以抑制生长激素、促甲状腺激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。

②可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。

③可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。

④减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。

⑤可影响胃肠道吸收和营养功能。

生长抑素应用概况

食管、胃底静脉曲张破裂出血，是肝硬化门脉高压的严重并发症，是肝破化患者的主要死亡原因，是临床的一大难题。有效控制出血，降低血液中舒血管物质的浓度，或使舒张的阻力血管收缩，从而发挥降底门静脉压力和控制出血效应方面的研究是近年来此领域的热点，是降低病死率的关键。生长抑素是近年来用于肝硬化食管及胃底静脉曲张破裂出血的主要药物之一。目前用于临床的生长抑素制剂主要有人工合成的14肽施他宁和8肽善得定、奥曲肽等。人工合成的生长抑素的结构和生物效应与天然生长抑素相同，已被广泛应用于食管静脉曲张出血、急性胰腺炎、消化道瘘道及内分泌肿瘤等，并收到了较好地治疗效果。为了探究该类药物的治疗机理，临床科研工作者开展了认真地研究，并在有关学术期刊上公开发表了学术论文。

一、分组与疗效

1.于学忠等人收治了从1997年12月—1998年7月间，64例诊断明确的肝硬化食道及胃底静脉曲张破裂出血的患者进行研究。其中男性38例，女性26例，年龄最大的81岁，最小的28岁，平均年龄为57.4岁。他们将64例病人分为三组，分别是注射垂体后叶素组：21例，使用微量注射泵给予垂体后叶素，以0.2—0.6U/h的速度持续静脉泵入；施他宁组：20例，先给予施他宁250ug静脉推注，其后再使用微量注射泵给予施他宁，以250ug/min的速度持续静脉泵入；善得定组：23例，先给予善得定100ug静脉推注，其后再使用微量注射泵给予善得定，以250ug/min的速度持续静脉泵入。观察止血情况，结果是三组病例的24小时的止血率分别为：80.95％；85.00％；82.60％。平均止血率为80%以上。说明不管是人工合成的14肽，还是8肽生长抑素类似物均有较好的治疗食管、胃底静脉曲张出血的效果。

2.付铁娟等人将68例食管、胃底静脉曲张出血的病例分为三组，分别是：应用施他宁的21例，施他宁静注250ug后以250ug/h的速度静点；奥曲肽的34例：奥曲肽静注0.1mg后以25ug/h的速度静点；垂体后叶素的22例：以0.2ug/min的速度静点。观察止血情况：施他宁组的止血时间为2-24小时，止血率为83%；奥曲肽止血时间为1-24小时，止血率为82%；垂体后叶素止血时间为4-24小时，止血率为55%。

3. 滕丽霞等人将平均体重为268.9土63.85g的52只Wistar鼠，其中雄性28只，雌性24只，随机分为4组，每组13只。其中3个组为实验组，分别给予善得定5ug、10ug或20ug/kg(体重)；另一组为盐水对照组。用药后持续观测20min，然后每组的13只鼠再随机分为异丙肾组5只，苄胺唑啉组5只和盐水对照组3只。无论注入何种物质，其每次入量均为0.2ml。结果：52只鼠的基础指标，门静脉压力在各组间无明显差异。门静脉变化：注入不同剂量的善得定后，各组的门静脉压力均迅速而明显地下降，其变化程度与注入的善得定剂量呈高度负相关，而盐水对照组的门静脉压力则无明显变化；动脉压力变化：注入不同剂量善得定后，各组的门静脉压力均无显著差异，各组动脉压力逐渐升高，善得定的剂量与动脉压力变化呈正相关，用药后15min升高的动脉压力有所回落；心率变化：注入不同剂量的善得定及等量生理盐水后，各组的心率均无明显变化；腔静脉压力变化：注入不同剂量的善得定及等量生理盐水后，各组的腔静脉压力均无明显变化。

4.付铁娟等人将体重为1.7—2.5kg的12例家兔，随机平均分为三组，施他宁组：静脉注射施他宁9ug/kg，后改为0.15ug/(kg.min)的速度静点；奥曲肽组：先静注4ug/kg后为0.015ug/(kg.min)的速度持续静点；垂体后叶素组：给药方法有两种，一种先用垂体后叶素0.4ug/kg静注后以0.006ug/(kg.min)的速度静点，另一种直接用垂体后叶素以0.006ug/(kg.min)的速度静点。各组给药时间均为一个小时，并同时在给药每十分钟观察一次门脉压力的变化。结果：静注和静点施他宁、奥曲肽1分钟后家兔的门脉压开始出现下降，降门脉压最大幅度分别为施他宁51.15%，奥曲肽46.05%，垂体后叶素为33.33%。停药后施他宁于3.00±1.25分钟时门脉压开始回升；奥曲肽于4.13±0.49分钟时门脉压开始回升，但一小时后仍没有恢复到用药前的水平，回升幅度为用药前的96.7%。垂体后叶素于4.00±0.15分钟时门脉压开始回升。应用垂体后叶素的二种给药方法所获得的降低门脉压的结果基本一致。

二、机理研究

关于生长抑制类似物治疗食管、胃底静脉曲张出血的机理，诸多学者进行了深入的探究。均发表了自己的看法，现将主要情况概述如下：

1.于学忠等人认为：一是该类药物能抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白酶的分泌；二是该类药物能选择性地直接作用于血管平滑肌，从而减少内脏血流，使门脉压力降低；三是该类药物通过抑制胰高血糖素分泌，间接地阻断血管扩张，使内脏血流下降；四是该类药物还可增加食道下括约肌的张力，减少胃液反流，保护食道粘膜。

2.付铁娟等人通过对68例临床病例的治疗认为：生长抑素类药物降低门脉压的确切机理尚未完全阐明，但有的学者认为，生长抑素类药物作用主要是通过中度或低度亲和力的受体亚型起作用。此外，他们还通过动物实验部分证实了生长抑素类药物及垂体后叶素均能有效地降低门脉压力，减少门脉血流量，从而减少曲张的食管、胃底静脉的血流量、降低其压力。

3.滕丽霞等人认为：大量研究巳证明，胰高血糖素是一种与内脏高动力循环状态蜜切相关的舒血管物质。因此，一部分学者认为，善得定是通过抑制胰高血糖素等舒血管物质的分泌，使其血液中浓度下降，从而间接地发挥其收缩血管和降低门静脉压力的作用。另一部分学者则认为，善得定是通过直接收缩内脏阻力血管而发挥其效应的。作者在实验中给予了不同剂量善得定之后，再静脉注B受体兴奋剂和a受体阻滞剂。发现小动脉突然扩张，大量血液进入毛细血管，有效循环量锐减，势必导致动脉压力迅速而明显下降。因此，他们认为善得定是通过受体发挥作用的。

4.陈金联等人对生长抑素降低门脉高压的机理进行较系统的闸述。他们认为：

其一，可能是通过抑制过高的胰高糖素而发挥降低门脉压力作用。他们经动物实验发现，肝硬变门脉高压时血浆胰高糖素显著升高(达正常的2—5倍)；给正

常鼠输入胰高糖素使之达到门脉高压血浆水平时，则肠血管阻力下降约20％，Kravetz等观察了生长抑素对门脉高压鼠的内脏血液动力学和胰高糖素影响，生长抑制以15ug/kg的剂量静脉注射后再以20ug/kg量持续滴注30min后，门脉高压鼠胰高糖素测值正常后，可见门静脉血流显著下降(平均29％)，门静脉压力下降12％，提示生长抑素可能是通过抑制过高的胰高糖素而发挥作用。Hori等应用奥曲肽20min(0.1ug/kg.min)，对照组门静脉血流减少5.6％，肝硬变门脉高压减少13.6％；同时使胰高糖素释放在对照组减少25.8％，门脉高压组减少57.8％。

门脉高压时胰高糖素高分泌的原因仍未十分明了，推测为肝血流灌注减少和代谢改变，通过负反馈机制剌激内脏胰高糖素高分泌。胰高糖素致内脏高动力循环主要在于它选择性扩张内脏阻力血管，降低内脏阻力血管对去甲肾上腺素、血管紧张素和加压素等的敏感性；其次为增加心输出量和心脏指数使门静脉血流增多、门脉压力上升。

其二，生长抑素除对体液作用外还可能改变内脏交感神经活性对肝流出阻力有调节作用。Sieber等发现生长抑制和奥曲肽对门静脉高压鼠内脏小动脉血管平滑肌有直接收缩作用。动物实验和临床观察显示肝硬变鼠或病人血浆去甲肾上腺素显著升高，提示肝硬变时付交感神经系统活性显著升高，血浆游离去甲肾上腺素只在肝硬变鼠中升高，部分结扎门静脉后产生门脉高压动物或正常鼠并不升高，提示增高的交感神经活性与肝硬变有关，去甲肾上腺素主要是由内脏器官产生的。可乐定可使酒精性肝硬变者门脉压力显著降低，且门脉压力下降与肝肠系膜区血浆去甲肾上腺素降低有关，肝血流不伴有改变，提示内脏交感神经活性对肝流出阻力有调节作用。

Gaudin等研究证明生长抑素可抑制RAAS。动物实验中，生长抑制和奥曲肽通过收缩内脏血管或直接抑制RAAS，减少门脉高压的纳潴留，从而降低门脉压力。生长抑制降低血中体液性扩血管物质如：血管活性肠肽、胰多肽、P物质、胰泌素等，肝硬变时血管活性肠肽等明显增高。

其三，生长抑素对静脉血管床有直接收缩作用，可直接收缩门静脉增加血管阻力。生长抑素可降低门脉去甲肾上腺素，门脉阻力有所下降。体外实验证明，生长抑素对静脉血管床有直接收缩作用，可直接收缩门静脉增加血管阻力。

吴云林等的测压研究表明证注射奥曲肽0.1mg后min内，所有10例患者均有效地降低曲张静脉内压力，10min内平均降低51％(2.49kpa)，注射奥曲肽组曲张静脉硬化剂注射针孔出血较对照组明显减少(P小于0.01)。静脉推注奥曲肽能迅速降低食管曲张静脉压力，尤其是曲张静脉对奥曲肽的血管反应性应作进一步研究。