瘙痒和疼痛的透析：治疗尿毒症瘙痒和不安腿的新方法
背景：尿毒症瘙痒症（UP）和腿不安定综合征（RLS）是接受慢性透析的终末期肾脏病（ESRD）患者的严重因素。这些慢性麻烦症状导致生活质量（QOL）显着下降，死亡率增加。尽管具有令人不安的特征，但这些症状通常仍未被医疗保健提供者所认识。因此，认真摄取病史和逐步治疗是必不可少的。已经证明了许多药理学和非药理学治疗可以帮助控制这两种疾病。
摘要：在这篇综述中，我们讨论了维持透析的ESRD患者中有关UP和RLS的最新发现。我们还在这组患者中检查了不同的治疗选择。这些患者中的大多数没有机会接受肾脏移植，并且需要针对这些沉重症状进行其他治疗，以改善其QOL和预后。
关键信息： UP和RLS在维持性透析的ESRD患者中很常见，但诊断不足，这与患者QOL下降和预后不良有关。这些病症的病理生理学仍未很好理解。因此，关于治疗方案仍然存在争议。治疗这些疾病为改善与健康相关的生活质量和透析患者的结局提供了机会。
©2019 S.Karger AG，巴塞尔
尿毒症不安腿综合征
RLS指的是腿部感觉不适，并伴随着无法抗拒的移动它们的冲动。该综合征的症状是昼夜节律，通常在晚上开始。在不活动和休息期间，RLS症状恶化，并且通过运动暂时缓解。据报道，普通人群中RLS的患病率是3.9％至15％。间ESRD患者经历维持性透析，RLS的患病率的范围为6至60％[ 女性与发病率较高]。此外，已证明尿毒症RLS与透析时间长短有关。这种增加的发病率可以部分由透析期间的不活动加剧或触发RLS症状来解释。
由于RLS会导致失眠，因此被认为是单独的睡眠障碍。在尿毒症RLS中也观察到肌肉萎缩的证据。该综合征与QOL降低和焦虑和抑郁的患病率增加相关，尤其是在进行血液透析（HD）的个体中。另外，增加了对心/脑血管事件和死亡率风险已经被这些患者[之间表现出]。尿毒症RLS仍然是诊断不足的临床疾病，因此需要医生的更高认识。
病理生理学
ESRD中RLS的病理生理学仍然知之甚少。根据最广泛接受的RLS假设，特定大脑区域的铁代谢异常会导致多巴胺能功能障碍，中阿片系统功能障碍，周围神经受损和遗传易感性。在尿毒症的RLS中观察到亚临床周围神经异常。尿毒症毒素可能是尿毒症RLS的病因，因为在大多数情况下，成功进行肾脏移植后，这一问题得到了改善。
在普通人群和ESRD患者中寻找RLS的遗传基础都引起了特别关注。在荟萃分析中，Schormair等人。在欧洲个体中确定了RLS中潜在的分子靶标。他们报告说，MEIS1（作为转录调节子以及位于2p14的转录激活因子）被确认为最强的遗传危险因素RLS（OR 1·92，95％CI 1·85-1·99）。此前，Schormair等人。[ 16 ]证明BTBD9基因（已知参与蛋白质间相互作用，位于6p21.2上）与来自德国和希腊的ESRD患者的尿毒症RLS相关，因此，在此对RLS的遗传易感性做出了贡献本组患者[ 16 ]。
另一项研究提示高半胱氨酸和甲状旁腺激素（PTH）水平升高可能具有病理作用，导致HD患者磷酸钙产品失衡[ 17 ]。最近，有人提出了C反应蛋白（CRP）/白蛋白比率-周围炎症的生物标志物与氧化应激-和RLS之间的相关性[ 18 ]。
尿毒症不安腿综合征的治疗
维持性透析对ESRD患者进行RLS的管理仍然具有挑战性。进一步了解尿毒症RLS的病理生理学将增强治疗策略。尽管如此，治疗可以分为两种一般方法：药理学和非药理学。通过使用药理学或非药理学治疗，或通过这两种方法的组合，可以改善这种状况。
尿毒症RLS的非药物治疗方法可有效缓解症状。在一般人群中，减轻RLS的方法包括保持良好的睡眠卫生，减少吸烟，饮酒和使用咖啡因，增加运动量以及停止使用任何可能加剧RLS的药物。另外，经颅刺激，气压压缩，振动垫和针灸等也正在成为研究RLS的干预手段。参加有氧运动训练计划不仅可以改善HD患者的QOL，改善尿毒症患者RLS的严重程度，还可以降低死亡率。此外，在这些患者中，低剂量多巴胺激动剂与运动的组合将是高剂量多巴胺激动剂的替代。Jaber等人计划对短期家庭高清进行多中心，队列研究，并计划进行12个月的随访。显示，在12个月后进行短暂的HD疗程（每周6疗程）既可以显着改善RLS症状的严重程度评分，又可以减少睡眠障碍。
尿毒症RLS的药理管理研究不足。在这方面，证据最充分的最常用处方药物是加巴喷丁和非麦角多巴胺激动剂，例如罗匹尼罗，罗替戈汀和普拉克索。这些药物已经获得美国食品和药物管理局都和欧洲药品管理局。其他研究表明，维生素C补充剂可以通过不同机制在控制RLS中发挥作用。通过减少炎症和增加铁从胃肠道的吸收，铁的生物利用度和代谢作为抗氧化剂。然而，补充铁或促红细胞生成素对尿毒症RLS的有益作用仍存在争议。同样，维生素E和C均可增加多巴胺的合成。叶酸替代也可以改善尿毒症的RLS 。
除了所有其他好处，肾移植尿毒症减少RLS [症状]。有证据表明甲状旁腺切除术可改善HD患者的RLS 。但是，此观察结果来自单中心，小型无盲研究，应在其他环境和更严格的设计中进行测试。
尿毒症瘙痒症
UP是晚期肾脏衰竭患者（包括接受慢性维持性透析的患者）中的另一种常见不适症状。UP并没有明显的皮肤模式，并且在整个身体表面从局部瘙痒到全身瘙痒都有所不同。的经历HD [患者超过40％的患者]和> 60％的腹膜透析（PD）报告该慢性疾病。男性中UP的报道更为频繁。这种侵入性症状已经与健康相关生活质量减量相关联，并与抑郁症有关，并增加了死亡[风险]。维持HD患者UP也与2年心血管疾病死亡率相关。尽管具有令人不安的特征，但透析提供者并未充分认识到这种症状。
UP的临床表现可能随着时间的推移在不同患者中发生显着变化。通常，UP是一种双侧不连续瘙痒，在夜间更为剧烈，会干扰正常的睡眠。UP通常会持续很长时间（数月至数年）。
这种情况与较低的透析充分性，使用低通量（与高通量透析器），丙型肝炎病毒阳性，较高的血清CRP水平，较高的血清钙和磷有关。水平，当前或最近吸烟，老年，潜在的抑郁症和铁蛋白水平升高。
腹膜透析和血液透析患者的尿毒症瘙痒
考虑到不同的透析方式，这两组慢性透析患者之间的决定因素，患病率，严重程度和UP结果可能有所不同。Min等人的研究。证明，PD患者的UP患病率和UP强度高于HD患者。但是，他们的结果并未显示UP和全因死亡率在HD和PD中都没有任何显着相关性。他们还发现，UP与HD中的血清白蛋白水平和PD中的总Kt / V独立相关。同样，在透析结果和实践模式研究中，HD患者血清白蛋白水平与UP强度之间的关系报告了相似的结果。Ko等。报道了有关HD患者较低的Kt / V与UP加重之间的关联的相似结果。Badiee Aval等人进行的前瞻性队列研究。报道，PD患者的UP有几个独立的决定因素，例如更高的蛋白质摄入量，更长的透析时间，更高的完整PTH血液水平和更高的CRP 。Badiee Aval等。报道，HD患者的血清铝水平可能与UP的发展有关。该研究受到横断面设计的限制，并且缺乏饮食或水中铝摄入量的数据。
病理生理学
UP的确切发病机制仍然未知。已怀疑各种物质为致敏原。同样，微炎症被认为是UP的原因。继发性甲状旁腺功能亢进症不受控制的甲状旁腺切除术后持久性UP改善。该观察结果提出了以下假设：PTH可能在UP的发病机制中起作用。
干燥病（异常干燥皮肤）为UP [另一疑似因子]。UP中维生素A的组织浓度增加和钙和镁盐作为致敏原引起的转移性微钙化已被牵连，这一发现也引起争议。在台湾的HD中心研究人员发现血清铅和铝的水平到UP [直接关联的该增加的浓度 ]。维持性HD患者铝的主要来源是用于透析液的水和含铝磷酸盐粘合剂。
HD患者血清中的CRP水平升高和T-Helper1-细胞及白介素-6浓度相对升高已被认为是引起瘙痒的微炎症因子。Badiee Aval等。显示白介素31与UP强度之间的相关性。由于UP对抗组胺药无反应性，组胺的作用值得怀疑。
已经提出，瘙痒介导神经的增殖是UP的另一种致病机制。尿毒症瘙痒的的口服施用后基本上改善μ阿片受体拮抗剂纳曲酮。这些临床观察结果提出了这样的假说，即内啡肽含量升高和内源性吗啡水平升高可能会更强烈地刺激中枢μ阿片类受体。最近的一项研究评估了与对照组相比有和没有瘙痒症的尿毒症患者血清中神经营养蛋白4的水平。他们的结果显示血清神经营养蛋白4水平与UP严重程度之间存在显着相关性。
尿毒症瘙痒症的管理
UP的治疗仍是令人沮丧的努力，对其治疗尚无共识。缺乏有效的已知疗法是由于对潜在的病理生理机制缺乏足够的知识和了解。已测试了各种经验性治疗方式，包括药理，非药理或联合治疗方式，新型药物也在研究中。
医生建议从优化透析方式，皮肤补液疗法和营养开始，逐步管理UP。考虑到干燥症是ESRD患者瘙痒症的重要病因，因此应将每天使用润肤剂进行皮肤补液疗法作为基线治疗方法。HD处方修改已被建议作为UP管理的合理方法。高通量高清，带血液灌流的血液透析滤过和高通透性高清是可以显着缓解UP的高清替代方案。降低高PTH患者的PTH水平并因此优化钙和磷水平是另一种选择。据报道，在顽固性UP的PD患者中，紫外线B光疗是一种有效的附加疗法。然而，长期认为皮肤恶性肿瘤风险增加是另一个严重的副作用。Badiee Aval等人的系统综述和荟萃分析。证实针灸和指压法作为对其他疗法无反应的UP的替代疗法是有效的。
根据不同的研究，抗惊厥药，加巴喷丁和普瑞巴林，通过集中作用于α-2-Δ蛋白，电压门控钙通道的辅助亚基，是2种可行的药物用于管理UP 。基于一个假设，即考虑到大多数拮抗作用的μ-和kappa- 阿片受体之间的活性不平衡，有利于-μ受体活化，因此建议应用kappa激动剂Nalfurafine治疗尿毒症瘙痒。系统评价和荟萃分析的结果表明，该药物对尿毒症瘙痒的止痒作用。但是，失眠是该药的副作用，阻碍了其在治疗尿毒症瘙痒中的应用。
考虑到炎症作为病因，已经报道了孟鲁司特（一种白三烯受体拮抗剂）对UP的疗效，特别是对难治性瘙痒的疗效。另外，已经提出了通过调节炎性标记和细胞因子的抗抑郁舍曲林，作为治疗尿毒症瘙痒的一种选择。无需调整ESRD患者的剂量这一事实使舍曲林成为解决该问题的选择。此外，他克莫司和吡美莫司的局部免疫抑制剂药膏显示出UP的强度降低。通过稳定肥大细胞，克罗莫林钠已被证明是降低UP强度的另一种选择。天然油，辣椒碱，姜黄和草药制剂已经研究了控制尿毒症瘙痒。但是，难治性UP的确切治疗方法是肾脏移植。
结论
ESRD患者经常受到慢性症状和问题的影响，这些症状和问题对其健康相关的QOL产生负面影响，并导致睡眠不足。RLS和UP是2个主要的投诉，它们经常重叠并存。尽管这些综合征的患病率很高，但医疗保健提供者经常忽略它们。因此，获得仔细的病史对于识别和治疗这些疾病至关重要。考虑到可用资源，提供者应根据患者的喜好，药物之间的潜在相互作用以及药物不良反应来进行治疗。如本综述所述，治疗方法可以是逐步的，可以与鼓励行为改变，非药物和药物方法有所不同。逐步治疗方法可以从非药物疗法开始。药物治疗的下一步应该考虑症状的严重程度，症状的影响以及副作用以及患者的偏爱。新的药物和非药物方法正在出现，以解决维持性透析患者中的UP和RLS。