解读《中国精神分裂症防治指南（第二版）》（省精 郭中孟）

解读《中国精神分裂症防治指南》（第二版）

江西省精神卫生中心

郭中孟

2015.11.03

讲者声明

No conflict of interest

本指南目录

 第1章 精神分裂症概述  第2章 精神分裂症的病因与发病危险因素  第3章 精神分裂症的临床评估和诊断分类  第4章 精神分裂的治疗策略  第5章 精神分裂症的治疗方法  第6章 精神分裂症的药物治疗程序  第7章 特殊人群精神分裂症  第8章 精神分裂症的共病与治疗  第9章 精神分裂症的康复  参考文献（58篇）  附件1 精神分裂症国际最新治疗指南  附件2 缩略语一览表

概 述

 《中国精神分裂症防治指南》（第一版）自2007年正式出版，在临床中推广使用已近10年，成为精神分裂症最佳合理临床治疗选择的重要参考依据。

 2015年第二版指南的主要变化包括：  增补了国内外新上市的抗精神病药物，包括氨磺必利、帕利哌酮、洛沙平、阿塞纳平、鲁拉西酮、布南色林等，以及一些非典型抗精神病药物的长效注射剂；

 增加了国内外新的临床研究证据与Meta分析结果及先进的治疗理念；

 参考了包括APA（2009）、WFSBP（2012）及NICE（2014）等机构发布的国外精神分裂症治疗指南的更新建议和内容。

第二版指南中的证据分级标准与推荐分级标准

一、精神分裂症的概述

精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神疾病。

多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，一般无意识及智能障碍。

病程多迁延，有慢性或衰退的可能，但大约有40%的患者预后良好。

最新的研究认为该病是脑功能失调的一种神经发育性障碍，复杂的遗传因素、生物及环境因素的相互作用导致了精神分裂症的发生。

二、精神分裂症的病因与发病危险因素

精神分裂症的发病危险因素尚未完全阐明，目前主要的观点包括：

· （１）大脑神经发育障碍导致脑内存在微小的病理变化是发病的基础；

· （２）遗传和环境因素在精神分裂症的发病过程中起到重要作用。

-核心内容：遗传决定神经发育异常。在胚胎早期影响大脑发育，导致

脑出现形态和功能改变，增加个体患病易感性。

Arch Gen Psychiat 1991; Am J Psychiat 1998; Biol Psychiat 1999; N Engl J Med 2003; Mol Psychiat 2005

www.sci-recoery.org, www.faculty.washington.edu

-证据：母孕期因素、病前神经体征及适应不良、认知功能

障碍、脑成像、病理、生化

（一）神经发育假说

（二）遗传因素

· 在人类基因组中有130 多个遗传区域与精神分

裂症有关，研究证明遗传学因素是精神分裂症发病的危险因素。

· 目前认为该病是一种复杂的多基因遗传疾病，其遗传度为70%～85%。

· 全基因组遗传连锁分析研究表明， 精神分裂症

并不是单基因遗传病，而可能是由多个微效或中效基因共同作用， 并在很大程度上受环境因素的影响。

（三）环境因素

（四）神经生化

神经递质在调节和保持正常精神活动方面起着重要作用

许多抗精神病药物的治疗作用也与某些中枢神经递质浓度或受体功能密切相关

因此提出了精神分裂症的多种神经递质假说

· 其中影响最大的是多巴胺假说，近年来谷氨酸假说、γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）假说和５－羟色胺假说也受到广泛的关注和重视。

（五）神经影像学及神经病理学相关异常发现

（六）感染与免疫学因素

Norbert Müller.Schizophr Bull. 2018 Aug; 44(5): 973–982.

· ＷＨＯ估计， 全球精神分裂症的终生患病率为3.8‰～8.4‰。 · 美国报告的终生患病率高达13‰。每年的新发病例， 即年发病率为0.22‰左右。

三、精神分裂症的流行病学概括

四、精神分裂症的症状维度及临床类型

 近年来，有些学者根据症状的聚类分析结果，将精神分裂症患者的临床表现分为以下５个症状群（'五维症状'）：

 阳性症状、阴性症状、认知症状、攻击敌意、情感症状（焦虑抑郁）

 该描述对加深对精神分裂症的认识以及探讨药物治疗的靶症状有一定的价值。

2013年５月正式公布的DSM-5中精神分裂症首次以谱系分类,称为'精神分裂症谱系及其他精神病性障碍'，根据精神分裂症临床症状的演变，取消临床分型，取而代之的是发作的不同时期，分为： 初次发作，目前在急性发作期 初次发作，目前为部分缓解 初次发作，目前为完全缓解 多次发作，目前在急性发作期 多次发作，目前为部分缓解 多次发作，目前为完全缓解

DSM-5（2013）：精神分裂症

DSM-5 精神分裂症（295.90；F20.9）的诊断标准

Ａ．症状标准 存在２项（或更多）下列症状，每一项症状均在１个月中相当显著的一段时间里存在（ 如成功治疗，则时间可以更短），至少其中１项必须是（１）、（２） 或（３）： ·（１） 妄想 ·（２） 幻觉 ·（３） 言语紊乱（例如频繁离题或不连贯） ·（４） 明显紊乱的行为或紧张症行为 ·（５） 阴性症状（即情绪表达减少或动力缺乏等）。

五、精神分裂症的临床评估

 确认精神分裂症相关症状的存在，其数量和严重程度；

 了解精神分裂症发病情况、持续时间、病程特点；

 了解症状对患者社会功能的影响；

 探索发病与影响预后的可能危险因素。

精神分裂症的诊断评估（1）

精神分裂症的诊断评估（2）

应进行必要的躯体和实验室检查，检查应全面、仔细、认真。

检查 项目 意义

实验室 检查

血、尿常规，血生化，电解质，甲状腺功能，激素水平等

排除躯体疾病

物理检查 胸透或胸部Ｘ线片、脑电图、心电图等 排除躯体疾病

影像学 头颅CT或MRI 排除脑器质性疾病

辅助诊断 眼球轨迹（追踪） 运动试验，近红外脑血流热成像检查，事件相关电位P300，

对精神分裂症的诊断有一定参考价值

精神分裂症的诊断评估（3）

临床评估工具

标准化评估工具 量表名称

诊断评估 CIDI（复合性国际诊断检查）；SCID-I/P（DSM-Ⅳ-TR临床定式检查）； MINI（简明国际神经精神检查）；SCAN （神经精神临床评估量表）

症状特征和疾病严重度评估

BPRS；PANNS；CDSS（卡尔加里精神分裂症抑郁量表 ）

成套认知评估 MATRICS共识 认 知 成 套 测 验 （MCCB） 剑 桥 自 动 化 神 经 认 知 成 套 测 验 （CANTAB） 重复性成套神经心理状态测验 （RBANS）

执行功能评估 威斯康星卡片分类测验 （WSCT），Stroop色词测验 （STROOP），瑞文推理测验（REVEV）

记忆功能评估 韦氏记忆量表 （WMS）、 WHO－加州大学洛杉矶分校听觉词语学习测验 （WHO⁃UCLAAVLT） 量表、认知方式图形测试 （BVMT） 和 REY复杂图形测验

注意力评估 持续操作功能测试 （CPT）

智力测评 经典的韦氏成人智力测验（WAIS）

六、精神分症的治疗策略

维持期

预防复发，促进患者的功能水平和生活质量持续改善，监测和处理药物不良反应

巩固期

至少6个月，防止症状复发，增加患者适应日常生活的能力，监测药物不良反应

急性期

预防伤害，控制症状，尽快恢复功能，建立患者和家庭的联盟，防止药物不良反应

精神分裂症的治疗策略也是《中国精神分裂症防治指南（第二版）》最核心的更新内容。首先相比于第一版指南，更加注重社会功能恢复以及如何建立患者和家庭的联盟。

疗效

不良反应

平衡疗效与耐受性

· 从50年代的氯丙嗪诞生开始，以控制行为症状为主（减少攻击性、自伤等）。 · 60年代-70年代处于去机构化状态，出现大量精神病专科医院关闭。 · 80年代更加关注阳性症状，1982年Ｃrow提出了精神分裂症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、

Ⅳ型，基于影像学的假说。 · 90年代更加关注阴性症状和认知症状。 · 目前对于精神分裂症的治疗目标提倡全病程、系统、功能恢复及临床治愈的状态。

精神分裂症治疗目标的演变

七、精神分裂症的药物治疗程序

 第二版指南强调：

精神分裂症需要全程的长期治疗。

抗精神病药物的维持治疗对预防疾病复发非常重要，是决定疾病预后和社会功能损害程度的关键因素，一定要保持急性期治疗获得的临床治愈疗效，避免疾病复发与症状的波动。  维持治疗的时间： ★首发患者：至少需要2年 ★一次复发的患者：需要3-5年 ★多次复发的患者：需要维持治疗5年以上

抗精神病药物治疗原则（1）

 一旦确定精神分裂症的诊断，尽早开始抗精神病药物治疗。

 根据临床症状群的表现，可选择一种非典型药物如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮或阿立哌唑等；也可选择典型药物如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇或舒必利等。

 急性发作病例，包括复发和病情恶化的患者， 根据既往用药情况继续使用原有效药物，剂量低于有效治疗剂量者，可增加至治疗剂量继续观察；

 如果已达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一种化学结构的非典型药物或典型药物。

 疗效不佳者也可以考虑使用氯氮平，但应该严格定期检查血液白细胞与中性粒细胞数量。

 以单一用药为原则。治疗个体化，因人而异。  从小剂量起始， 逐渐加至（滴定）有效剂量。药物滴定速度视药物不良反应及患者症状改善而定。维持治疗期，剂量可酌情减少，足疗程治疗。

 定期评价疗效，指导治疗方案。  定期评定药物不良反应，并对症处理。  注重药物不良反应，因为药物不良反应既影响医生选药，也影响患者是否停药。药物不良反应可引起或加重精神症状，影响患者的生活质量。

抗精神病药物治疗原则（2）

第一次发作患者有60%服药依从性差，74%的精神分裂症患者在用药的一年半内中断药物治疗。

部分患者对药物非常敏感，服药不久后会出现肌肉不灵活，体重明显增加，血糖、血脂均升高。

精神分裂症后抑郁、病耻感、各种心理应激增加，出现焦虑、抑郁、易怒， 害怕遭受周围人的歧视

80%的患者精神症状虽然缓解了，但生活、学习和工作能力大不如前，不能够独立生活，也就无法良好的回归到社会。

依从性差 药物不良反应 病耻感 药物对认知、阴性症状疗效不佳

抗精神病药治疗存在的问题

研究结论告诉我们，对精神分裂症的治疗，不仅需要系统的药物治疗，还要心理社会综合干预；不仅要控制精神症状， 还要改善生活质量、提高社会功能， 最终使患者回归社会。

精神分裂症的综合干预

药物治疗

物理治疗

心理社会干预

社会功能康复

重视精神分裂症的早期与全程综合治疗与康复

根据国内外已经发展相对成熟的经验和理论，精神分裂症早期、综合与全程治疗和康复模式，是指为精神分裂症患者提供一个连续的、全面的医疗服务；服务场所不仅仅是在医院，还包括社区；对象不仅仅是患者，还包括患者家属；方法不仅仅包括药物治疗，还包括指导社会功能和认知功能的康复。其最终目的是让患者更好地回归社会。这一全程治疗与康复理念已经逐步得到了精神医学界的共识。

医院 社区 家庭

（一）首发精神分裂症患者药物治疗的注意点

★个体化选药：首次初次用药对药物敏感（疗效与不良反应），抗精神病药物的选择应注意个体化，综合考虑患者的精神症状和躯体状况，特别关注药物的不良反应，包括长期不良反应； ★低剂量起始：对于首次发作的精神分裂症患者，无论是第一代抗精神病药（FGA）还是第二代抗精神病药（SGA），均应从标准剂量的最低剂量开始用药； ★EPS风险：对于首次发作的精神分裂症患者，抗精神病药物更容易引起锥体外系不良反应，应格外引起重视； ★代谢问题：治疗过程中应对代谢相关的指标加以注意。

首发精神分裂症药物治疗的建议

★FGA和SGA治疗首发精神分裂症都有效（A级证据，1级推荐） ★治疗首发精神分裂症患者的治疗剂量应低于慢性精神分裂症患者（A级证据，1级推荐） ★鉴于SGA引起神经系统不良反应风险更低，基于有限的证据推荐SGA作为首发精神分裂症患者的一线用药（C级证据，3级推荐）。  另外，有限的证据支持SGA在减少首发精神分裂症患者治疗中断方面的优势。例如EUFEST研究显示，氨磺必利、齐拉西酮、奥氮平及喹硫平的一年总停药率分别为13%、14%、17%和19%,均低于氟哌啶醇的30%。

首发精神分裂症部分治疗药物的治疗剂量推荐

（二）复发及多次发作患者药物治疗的注意点

 选药原则：抗精神病药物的选择应参照以下信息：患者既往药物治疗的症状变化和不良反应、合并的疾病，可能与同时使用其他药物产生的相互作用；

 尽快加量：药物剂量应尽快增加至可耐受的目标剂量，同时监测患者的临床状态；

 不良反应：特别关注抗精神病治疗相关的不良反应；  依从性问题：多次发作患者常见诱因是依从性差，

治疗不规范，应激性生活事件等；如患者治疗依从性差，应进一步加强。

复发和多次发作精神分裂症药物治疗推荐意见总结

 FGAs和SGAs均可有效治疗急性发作（A级证据，1级推荐）；  部分证据支持SGAs在减少治疗中断以及预防慢性患者疾病复

发方面有优势（B/C3级证据，3/4级推荐）；  部分证据支持某些SGAs的总体疗效优于其他SGAs和FGAs

（B/C3级证据，3/4级推荐）；  除非患者对药物不耐受或与正在使用的其他药物存在禁忌，

否则在更换为另一种抗精神病药前，患者应在恰当的剂量下治疗2-8周（C级证据，4级推荐）。

★与首发患者的主要区别在于：复发和多次发作患者目标剂 量普遍更高。

复发和多次发作精神分裂症部分治疗药物的 治疗剂量推荐

（三）急性期不同临床症状群为主的患者药物治疗

 以幻觉、妄想等为主要临床相患者的处理  以兴奋、激越和暴力行为为主要临床相  以紧张症状群或精神运动性抑制为主要临

床相患者的处理  以阴性症状为主要临床相患者的处理  以阳性症状为主同时伴抑郁等心境症状为

主要临床相  以突出的自杀或自伤行为为主要临床相

精神分裂症阴性症状的治疗建议（1）

★SGAs治疗原发性阴性症状优于FGAs（B级证据，3级推荐） ★治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者，氨磺必利/奥氮平证据充足，推荐级别较高（A级证据，1级推荐） ★利培酮、喹硫平、齐拉西酮也可应用于以阴性症状为主的患者，但证据强度不及上述两种SGAs（B级证据3级推荐）； ★部分抗抑郁药（如西酞普兰）对精神分裂症阴性症状的增效治疗无明显效果，若使用抗抑郁药，可酌情选择氟西汀、曲唑酮或米氮平、米安舍林（B级证据，2级推荐）。

★rTMS对精神分裂症阴性症状具有巨大潜力（B级证据，2级推荐）

★阴性症状为主患者的目标治疗剂量相对较低：

 氨磺必利200-300mg/d、阿立哌唑10-20mg/d、

 利培酮2-4mg/d、帕利哌酮3-6mg/d、

 奥氮平5-10mg/d、喹硫平100-300mg/d和齐拉西酮40-80mg/d 的剂量范围更有利于阴性症状的改善；

 或者谨慎使用小剂量氯氮平50-100mg/d。

精神分裂症阴性症状的治疗建议（2）

精神分裂症激越症状的治疗建议

★劳拉西泮和FGAs治疗急性期攻击行为和精神运动激越的疗效相当（C级证据，4级推荐）； ★氯丙嗪因其疗效和耐受性不佳，不推荐用于激越和兴奋症状（C级证据，4级推荐）； ★若患者的激越行为明确与精神症状有关，可以联合使用抗精神病药物和劳拉西泮（C级证据，4级推荐）； ★SGAs的肌注剂型（奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮）的疗效并不优于氟哌啶醇的肌注剂型，但运动不良反应较后者更少（A级证据，1级推荐）。

精神分裂症认知损害的治疗建议

★抗精神病药物对患者神经认知功能可产生轻至中度获益（B级证据，3级推荐）； ★没有证据支持FGAs对患者认知功能的改善，有证据推荐SGAs用于改善患者认知功能（C3级证据，4级推荐）； ★在一项比较奥氮平和氨磺必利的研究（Wagner et al.2005）中观察到二者均对患者认知功能有中度改善，并在另一项研究（Mortimer et al.2007）中也获证实（C3级证据，4级推荐）。

紧张症状群或精神运动抑制治疗的建议

 DSM-5：紧张症可能是一种特定的抑郁症、双相障碍、精神病性障碍或未定型的躯体疾病。

紧张症≠精神分裂症

▲ 开始治疗前，应明确诊断和排除各种器质性脑病、精神药物所致恶性综合征或药源性紧张症及心境障碍相关精神运动性抑制症状。

▲ 首选电抽搐治疗，或舒必利静脉滴注治疗，起始剂量50-100mg/d，3-5d内滴定至目标治疗剂量200-600mg/d，可持续治疗1-2周。治疗有效后，可继续口服舒必利；或转换非典型抗精神病药治疗。

▲ 对于精神运动性抑制患者，应重视躯体营养状况及水、电解质平衡，应及时合并躯体支持治疗。

以突出的自杀或自伤行为患者的处理

▲首选高效价、剂量滴定迅速、起效相对较快、对心境症状疗效相对更好的非典型抗精神病药物，如奥氮平、阿立哌唑、氨磺必利、齐拉西酮和帕利哌酮等，自杀或自伤行为突出的患者可联合改良电抽搐治疗。

▲氯氮平是目前治疗精神分裂症伴自杀或自伤行为患者获得循证研究支持证据最多的治疗选择。

▲如果第二步治疗确认无效，可考虑氯氮平联合改良电抽搐治疗。虽然电抽搐治疗存在耐受性问题而应尽可能避免短期内频繁重复治疗疗程，但因自杀或自伤行为严重威胁患者的生命，可根据此类风险或行为严重程度作为优先考虑的治疗选择之一。

精神分裂症抑郁症状的药物治疗

 SSRI类：舍曲林（50md/d)作为首选合并抗精神病药物治疗精神分裂症的抑郁症状是安全有效的（证据类别A，推荐1级）

 NaSSA类：米氮平30mg/d对精神分裂症抑郁症状有改善作用（证据类别B，推荐2级）

 对于精神分裂症后抑郁或精神分裂症伴发的抑郁症状，合并抗抑郁药物疗效不满意者，可以考虑使用碳酸锂。

 抗精神病药物：有证据显示第二代抗精神病药物在治疗伴发的抑郁症状优于第一代药物。

八、难治性精神分裂症的药物治疗

 近年来的研究结果显示精神分裂症的发病具有神经发育异常的基础。

 约10％～15％患者在起病初期即为'治疗抵抗精神分裂症(treatment-resistant schizophrenia，TRS)',也被称为'难治性精神分裂症'

 最终约30％～60％的患者会发展为难治性性精神分裂症。

 Ｋane等在比较氯氮平和氯丙嗪治疗TRS的研究中所用的定义被多数人认可。

 Kane等定义：难治性精神分裂症是指过去5年对3种足量[相当于1000mg/d的氯丙嗪（CPZ）等效剂量]和足疗程（至少６周）抗精神病药物（至少２种不同化学结构）治疗，未获得改善的患者（BPRS总分≥45分,CGI-S≥4分，或者4项阳性症状中，至少２项≥４分）。

难治性精神分裂症（TRS）的定义

Conley和Kelly定义：过去５年经过至少2种抗精神病药足量（400～600mg/d CPZ 等效剂量）治疗4 ～6 周后，未获临床改善（BPRS 总分≥45分， CGI-S≥４分，或者４项阳性症状中，至少２项≥４分）的患者。

 患者因素：依从性

 疾病本身的因素：如合并躯体情况、共患其他疾病、拒医拒药

 社会环境因素：例如持续的心理应激，家庭成员高情感表达（高EE）

 医生因素（医源性）：如漏诊、误诊、过快过频换药、不合理多种药物合用等

 对这群患者的治疗一直是临床中的巨大挑战。

导致TRS的可能因素

难治性精神分裂症的治疗策略

 重新审定诊断，进一步了解患者既往用药史及掌握形成TRS 的相关因素，评估患者既往的治疗依从性，着重考虑用药个体化，必要时监测药物血浆浓度。

 重新制定治疗方案，更换合适的药物，足量足疗程治疗。

 可以选择以下几种治疗方案：

★难治性病例'5C'评估 ：

· 诊断正确（correct diagnosis） · 依从性(compliance) · 血药浓度（serum concentration） · 共病（comorbidity） · 持续的应激（continuously stressor） · 大脑结构（construction）

 一系列的研究一致证明了氯氮平治疗TRS 患者的显著疗效，而且氯氮平还可有效改善患者的自杀风险和攻击性行为。

 由于氯氮平潜在的血液系统严重不良反应和代谢综合征发生风险，换到氯氮平治疗需要密切监测其不良反应。

（１）换为氯氮平治疗

 尽管氯氮平治疗TRS有效，仍然有30％～50％的TRS患者对氯氮平治疗无反应或不能耐受氯氮平的不良反应。

 在氯氮平治疗基础上联合其他治疗的增效策略， 是临床上常见的治疗选择，包括联合其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药和促认知药物等。

 但是支持氯氮平联合增效策略对TRS的疗效证据非常弱，最好的疗效仅获得中等效应值；而且研究方法也存在一些缺陷。

 目前一致的观点还是应当保证氯氮平的足量（300～800 mg/d）和足疗程（至少8周）。

（２）氯氮平联合其他药物治疗策略

 其他第二代抗精神病药单药治疗TRS的研究证据相对较少。

 涉及到的药物包括利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑，其中利培酮的研究较多。

 超过６项随机对照研究比较了利培酮和氯氮平治疗TRS患者的疗效及安全性，总体疗效利培酮并不优于氯氮平，但是安全性和耐受性优于氯氮平。

 ４项关于奥氮平的研究，２项比较了奥氮平和氯氮平，２项比较了奥氮平和第一代抗精神病药氯丙嗪和氟哌啶醇。

 奥氮平治疗TRS的总体疗效不如氯氮平，与第一代药物相似，不良反应少于第一代抗精神病药物。

（３）换为其他第二代抗精神病药治疗

 有一些高质量的研究结果显示电抽搐短期治疗伴或不伴抗精神病药治疗的TRS患者，获得总体显著改善。

 电抽搐对心血管系统（如心律不齐、心脏骤停）和认知功能的不良反应较常见。

（４） 换为电抽搐治疗

（５）其他治疗策略

如经颅磁刺激（rTMS）等，目前证据不多，来自于个案报告，显示可能短期治疗有效。

氯氮平联合增效剂治疗TRS患者的疗效汇总

九、抗精神病药物的不良反应与防治

十、精神药物的妊娠期安全性

总 结

1

2

3

· 《中国精神分裂症防治指南（第二版）》相比第一版，更加重视临床实践，更切合临床实际治疗情况，同时也具有一定前沿性。

· 关注患者功能恢复，对于精神分裂症的病因机制也进行了更新，对于治疗策略、治疗时间、剂量等均标明了比较具体的时间以及建议剂量。还增加了除药物治疗外的治疗方法，如心理治疗、MECT和rTMS。

· 强调了个体化、全程、综合治疗原则，这三个原则是本次精神分裂症防治指南修订的重点，也是在临床上治疗精神分裂症的重点和基本原则。

精神分裂症国际最新治疗指南

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