缓解率翻倍！抗癌家族新成员让肺癌变成“慢性病”
在传统的观点里，癌症晚期=死亡宣判，甚至有的患者直接放弃治疗，听天由命。
但是，自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为年度科学重大突破之首以来，肿瘤免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一，尤其是以PD-1抗体药物为代表的肿瘤免疫治疗药物的上市，使一部分晚期癌症患者可以长期生存，轻轻松松跨过5年考验，达到临床“治愈”。但免疫治疗PD-1/PD-L1最大的局限就是单药的有效率只有20%左右，因此科学家们也在不断地寻找新的免疫检查点，而其中最有希望的当属LAG-3靶点。
不久前，Immutep公司宣布其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimodalpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，这一组合疗法达到47%的客观缓解率（ORR）。与Keytruda单药疗法治疗NSCLC患者的缓解率只有20%相比提高不少。同时，这一组合疗法在二线治疗头颈部鳞细胞癌患者时也达到33%的ORR，而且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。
图片来源：Immutep官网
免疫治疗阻断“刹车”？
免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。
T细胞表面有十几个免疫检查点，其中一部分为免疫增强位点，一部分为免疫抑制位点，共同维护内环境的免疫稳定。T细胞活性的关闭有几个免疫相关的检查点，其中研究最为热烈的当属于细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡因子-1（PD-1）以及程序性死亡因子配体（PD-L1），因此只要阻断其结合位点，就可以提高免疫系统对肿瘤的杀伤作用。
其中PD-1抗体的一个优势是：患者一旦起效，就有可能长期有效。但是，这并不意味着患者一旦起效，就永不耐药。各种临床数据也都已经表明，对于大多数实体瘤患者来说，PD-1/PD-L1抑制剂只对20%-30%的患者有效。在这些应答的患者中，后续仍会有10%-15%的患者出现耐药。
LAG-3：肿瘤的另一个“免疫刹车”
作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1/PD-L1药物可以将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，已经交出了一份令人满意的答卷，但仍然具有未被突破的瓶颈。而由于LAG-3和PD-1在机制上具有互补性，LAG-3抑制剂的研发也为癌症病人带来了更多的治疗选择。
LAG-3最初研究是为了寻求乙肝疫苗佐剂， 而到了2003年，研究人员发现这种受体具有很强的免疫抑制作用。当这个“信号灯”被激活时，它能够使 CD4 +和 CD8+T 细胞及时“猛踩急刹车”，大大减少这些细胞的增殖、活化及减弱整个免疫功能的发挥。而最新研究发现，FGL1-LAG-3是独立于PD-1/PD-L1的另一条肿瘤免疫逃逸通路，对于这段通路的阻断可以与抗PD-1/PD-L1治疗协同发挥抗肿瘤功效。
LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上；LAG-3的配体，也就是犯罪的搭档，主要是MHCII（表达在抗原呈递细胞上）以及LESCtin（肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见）。当LAG-3与它的搭档配合，就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废，让这些癌细胞逍遥法外。
图片来源：Nguyen L.T., et al (2015). “Clinical blockade of PD1 and LAG3 — potential mechanisms of action.” Nature Reviews Immunology volume15,pages45–56
因此，LAG-3抗体，阻断LAG-3与它的搭档的罪恶链接，就有可能抗癌。而Immutep公司近期公布的临床试验数据，也证实了这一点。
实验结果遍地开花，LAG-3迎来春天
所谓狡兔三窟，肿瘤细胞也非常狡猾，会通过各种方法“生存”下来。我们通过PD-1抗体只能堵住PD-1这一个“窟窿”，万一肿瘤通过其他途径躲避免疫系统追杀（比如LAG-3），只使用PD-1抗体可就不够了。
虽然LAG-3调节T细胞的免疫应答的机制并未完全明确，但是LAG-3抑制剂的临床试验已经进行的如火如荼。2013年，全球仅有一项LAG-3靶点药物的临床试验，到2019年，临床试验数量已增加到47个。而且很多的研究都是LAG-3和PD-1抗体联合用药，通过堵住肿瘤细胞生存的多个“窟窿”来观察疗效。
较早的数据来自于2017年，BMS公司在欧洲肿瘤内科年会上公布的数据。在一项称为CA224-020的1/2a期临床试验中，relatlimab（LAG-3靶向新药）和Opdivo（由BMS开发的PD-1抑制剂）构成了针对实体瘤患者的联合疗法。这些患者包括对PD-1/PD-L1免疫疗法无反应的黑色素瘤患者。结果显示，肿瘤周围免疫细胞中LAG-3表达量大于1%的患者的组合疗法的ORR(客观缓解率)是18%，而表达LAG-3小于1％的患者的ORR仅为5％。
随后BMS公司又在ASCO(美国临床肿瘤学会年会)公布了启动全球范围的II/III期临床试验的小规模临床试验数据：共有55位恶性黑色素瘤患者入组，其中近一半的患者都接受过3次及以上的治疗，包括PD-1抗体，并产生耐药。本临床试验的方案是：使用relatlimab 80mg联合PD-1抗体O药240mg，每两周一次静脉注射。
结果显示：对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，ORR是20%；而对于LAG-3表达量小于1%的患者，ORR仅有7.1%。对于重度难治的患者来说，20%的ORR疗效实属不错了。
relatlimab 联合PD-1 部分临床结果（图片来源：BMS 2017 ASCO Presentation ）
在另外一项名为TACTI-002的2期临床试验中，Eftilagimodalpha与PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联合用于治疗头颈癌患者和不同类型的NSCLC患者。其中试验A部分队列1的患者是从未接受过Keytruda治疗的NSCLC患者，这里不考虑患者的PD-L1表达水平。试验结果表明，在这17位患者中，使用联合用药的疾病控制率达到76.5%，其中7位产生部分缓解（41.2%），另有6位患者疾病稳定。
LAG-3是医药领域最有希望的候选靶点，它的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望，然而，对于LAG-3的研究，仍然有很多问题亟待解决，LAG-3在生物学功能和发挥疗效的具体机制中存在很多未知环节，仍需要更多的深入研究。也许当癌细胞免疫逃逸机制被破解的那一天，就是癌症变成"慢性病"的时刻，让我们一起期待。