期待！第四代EGFR抑制剂有望攻克奥希替尼耐药难题！ / 开普饭

作为EGFR治疗的最后一道防线，第三代药奥希替尼一旦出现耐药，肺癌患者对于新药的期待就更为迫切。

在不久前结束的2020AACR年会上，针对奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂展露身影，体外小鼠实验结果显示，CH7233163对EGFR三基因突变(Del19/L858R/T790M)、EGFR单突变(Del19)、双活化突变(L858R/T790M)取得了很好的疗效。在上面三种突变类型的小鼠身上，在使用CH7233163后，均可明显观察到肿瘤体积的缩小。

虽然此次公布的数据仍是临床前研究，但我们也看到了第四代EGFR药物对解决奥希替尼耐药的新希望。

除了上述药物，在去年科普君就对国产第四代EGFR抑制剂(TQB3804)做过简单的科普，这里就为大家做个汇总，盘点目前已经出现的第四代EGFR靶向药。

TQB3804

在服用第三代EGFR靶向奥希替尼(泰瑞沙)患者人群当中，20%-40%会产生两种三重突变，分别为Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突变。而C797S继发突变是奥希替尼产生耐药的主要原因，会有21%的机会出现。

2019年AACR大会上公开显示的国产新药TQB3804不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。

U3-1402

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达。U3-1402就是针对HER3的一款“抗体偶联药”(ADC)，这种药的神奇之处在于靶向药上连着一种常规化疗药物分子，这样就能让抗体精准锚定癌细胞的同时实现化疗药的“精准打击”。

2019年WCLC大会上的最新数据显示，在26例可评估疗效的患者中，有6例患者确认部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)23%，22例患者中观察到瘤体缩小，一半的患者瘤体缩小了25.7%，效果最明显的患者瘤体缩小了82.6%！

截至2019年5月3日，共有17例患者仍在接受治疗。而且，无论是C797S还是CDK4或者HER2，各种耐药机制下，U3-1402都能实现有效“逆转”。

JNJ-372

c-MET扩增是第三代EGFR靶向药产生耐药的主要原因，只要阻断EGFR-cMET信号通路，防止EGFR-cMet配体结合，就能达到抑制癌细胞生长的目的。因此科学家们研发出一种叫JNJ-372的药物，它不仅能阻断MET的信号通路，对C797S突变和20ins（外显子插入突）突变也起作用。

2019年ACSO会议上报道了JNI-372的I期研究数据。截至2019年1月17日，研究共纳入116位非小细胞肺癌患者，其中可评估的有效数据是88位。在这88位患者中，有8位是20外显子插入突变的患者，有者10位是既往接受过第三代EGFR靶向药治疗后进展的患者，这些耐药的患者中大部分出现了C797S突变或c-MET扩增。

研究结果表明JNJ-372不仅对20外显子插入突起到了30%的有效率，也能有效控制第三代EGFR靶向药耐药后出现C797S突变或c-MET扩增患者的病情，JNJ-372最常见出现的不良反应是输液相关反应和皮疹，但都在可控范围内。

新药的不断出现对肺癌患者来说无疑是一个好消息，但一款药物从研发到上市还有很长的一段路要走，在这些药物还未上市之前，针对已出现的耐药难题，我们应该如何解决呢？

八种耐药处理方法

奥希替尼耐药后并不是无药可用！

从已知的研究中我们可以看到奥希替尼耐药的机制：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。

针对不同的耐药机制，临床中治疗中也会有不同处理方法。

1、联合靶向治疗：

第三代靶向药联合其他突变基因抑制剂

奥希替尼一线治疗耐药主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，不会出现T790M突变，耐药机制简单，因此后续治疗可以换回一代/二代TKI抑制剂或是联合MET抑制剂。

而奥希替尼二线治疗后T790M和C797S突变通常会合并出现，后续处理相对复杂：

如果T790M缺失和C797S突变在同一条染色体上，即顺式模式，则对目前所有EGFR靶向药耐药，后续可采用化疗；
如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用一代和三代靶向药联合的方式。

有大量文献报道在无 EGFR 突变的难治性非小细胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受体基因（如 c⁃MET、HER2、FGFR 等）突变或扩增，旁路激活 EGFR下游信号通路，引起EGFR靶向药耐药，因此第三代靶向药可以与新产生的突变基因抑制剂联用产生新的治疗方法。

如MET抑制剂卡马替尼、沃利替尼；BRAF V600E抑制剂达拉菲尼；RET抑制剂Selpercatinib；HER2抑制剂阿法替尼，曾有研究表明，阿法替尼在治疗HER2阳性的NSCLC缓解率高达50%。

联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药，可能是逆转靶向药耐药的新策略，因此也提醒患者在第三代靶向药耐药后需再进行基因检测，明确耐药机制后制定相应的用药策略。

2、联合单克隆抗体：

奥希替尼联合耐昔妥珠单抗

2020ASCO大会上公布了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（单克隆抗体）治疗EGFR靶向耐药后患者的研究结果。

在三代靶向药耐药后进展的患者中，出现T790M及C797S共突变，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗的有效率(ORR)可达到50%，PFS(无进展生存期)为6.4个月，在T790M阳性人群中，有效率也有40%。对于EGFR20插入突变同样显示出疗效。

3、联合抗血管生成药贝伐珠单抗：

“A+T“方案

既往第一代EGFR靶向药开展了很多联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究，称之为“A+T“方案，其疗效已经被日本的两个临床试验（JO25567研究和NEJ026研究）证实。

2019年4月发表于《Lancet Oncology》的一篇文章公布了Ⅲ期随机对照临床试验NEJ026的研究结果：厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长患者的中位PFS（无疾病进展生存期），单药厄洛替尼的耐药时间约为13个月左右，联合贝伐珠单抗后患者可多用药3-4个月。

而在2019年ASCO大会上发布的奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的研究也证实这个方案可以延长EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)。

4、安罗替尼

单药或联合治疗

2018年发表于《JAMAOncology》的临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期非小细胞肺癌的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4个月。

基于ALTER0303试验，安罗替尼获得国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌三线用药。

2020年ASCO年会上，安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据公布，结果显示，患者客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。

5、小细胞转化

耐药后的再化疗

有研究人员在奥希替尼治疗后有T790M突变的Ⅳ期肺腺癌患者中发现小细胞的组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，且转化后的小细胞肺癌同第一代靶向药一样仍保留原始的EGFR突变。

因此，对小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者选择化疗依然不失为一种可选择的治疗方案。

一篇发表在Targeted Oncology 上的研究，报告了中国肺癌患者奥希替尼耐药后的治疗现状，研究显示，奥希替尼耐药后接受化疗的患者比未接受化疗的患者的总生存期(OS)更长。对于产生局部转移的患者来说，化疗仍是一个不可错过的治疗方法。

6、免疫治疗

免疫治疗是治疗晚期非小细胞肺癌的另一大突破。但临床上对于有EGFR突变的患者，PD-1/PD-L1不做常规推荐，原因是驱动基因阳性的人群使用免疫药物的获益较低。

在进行免疫疗法之前，建议觅友们可预先做一个PDL-1表达检测，根据表达的高低选择是否使用免疫疗法，如果使用，用哪种药物，用哪种方案（免疫单药或免疫联合用药）。这些都需要做出谨慎的考虑。

免疫治疗的疗效与患者的体能状态有关，越早使用产生的获益时间越快，生存期也会越长。

7、第四代EGFR靶向药

在上述提到的“第四代”靶向药中，国产创新药物TQB3804已进入I期临床试验，有望成为破解C797S耐药突变的国产第四代EGFR靶向抑制剂。

8、其他治疗策略

布加替尼是第二代ALK靶向药，也是EGFR、ALK双靶点药物，除了能有效抑制ALK基因突变，其与西妥昔单抗联用有望克服奥希替尼的耐药难题。

耐药性的出现是EGFR突变的非小细胞肺癌患者治疗成功的主要障碍。因此，靶向药治疗后耐药的患者需要再活检或其他检测，这对明确耐药机制尤为重要，另外，寻找更多潜在靶点仍是亟待解决的问题，期待更多的研究为临床治疗提供依据，加快肺癌精准化医疗的步伐。

责任编辑：觅健科普君

期待！第四代EGFR抑制剂有望攻克奥希替尼耐药难题！

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