【UNION大会速递之十四】 结核病合并妊娠：预防及治疗的新进展

结核病合并妊娠：

预防及治疗的新进展

众所周知，女性在妊娠及分娩后对结核病(TB)高度易感，易进展为活动性结核病(ATB)，而TB对母婴的结局也有重要影响。然而，全球关于结核病合并妊娠的预防及治疗相关研究较为缺乏，且部分存在争议，本专场的4位研究者从过去、现在和未来的各项研究出发，探讨了结核病合并妊娠在预防及治疗上的最近进展，简要总结如下：

妊娠期预防结核的争议

来自南非开普敦大学的Emma Kalk教授综合梳理了TB预防性治疗（TPT）相关的各项研究，她谈到，妊娠和生产会增加妇女患结核病的风险，尽管有适当的治疗措施和婴儿的预防治疗，TB仍可影响母婴结局，尤其在HIV阳性孕妇中更为严重。TPT在HIV阳性人群中可有效预防ATB，WHO也建议孕妇接受TPT，但孕产妇TPT相关数据仍缺乏和充满争议，需要权衡的包括：TPT方案（涉及孕妇特殊的生理改变、耐药情况、药代动力学）、时机和疗程（胎盘转运情况、对胎儿的直接作用和致畸作用）、药物相互作用（若合并HIV）等。

(1)孕妇TPT相关研究结果

在成人HIV感染者（排除妊娠）中，TPT可降低TB发生风险^[1]；一项HIV阴性的病例对照研究报告，无证据表明孕期3个月暴露于INH和其他抗结核成分会对胎儿致畸^[2]；在博茨瓦纳（BOTSWANA）TPT RCT中，196例妇女孕前接受INH治疗，未增加INH相关的孕产妇和妊娠不良结局^[3]；在TBTC PREVENT TB & iAdhere研究中，87名孕妇接受9H或4HP(P:利福喷丁)治疗，流产比例和婴儿发生先天性异常比例与美国历史数据一致，两种方案无明显差异^[4]；综上，INH在孕妇中可基本保持利弊平衡：既可预防结核病，也没增加毒性、流产和先天异常上的风险。

(2)TB APPRISE(IMPACT P1078)

该研究是目前唯一一个公开的结核合并妊娠的随机对照试验。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的非劣效性临床试验，比较HIV阳性孕妇产前6H方案（孕周14-34周内预防性治疗）与产后3H方案预防结核病的安全性。公开结果显示，两组主要结局指标（治疗相关的孕产妇不良事件≥3级或药物毒性导致停药）、TB发病率（每组3例，600/100000人年）无差异，产前方案组较产后方案组复合不良妊娠结局发生率增加（23.6%vs 17.0%），且没有证据表明其可预防TB。研究团队在2019年的Union会议上报告，两方案的复合母婴结局（INH对孕产妇和婴儿的有效性和安全性）无差异，而在2020年的CROI会议上报告了3种经校正后的复合不良妊娠结局组合的分析结果，显示产前方案发生校正后复合不良结局的风险至少是产后方案的1.6倍。同样，另一篇今年发表在Lancet上的随机、非盲、3期临床试验亚组分析中23例女性在怀孕3个月内暴露于INH，暴露后妊娠不良预后较未暴露者更为常见，但暂无统计学意义^[5]。综上，产前INH方案较产后方案提高了HIV阳性孕妇出现不良妊娠结局的风险，并无法确定是否能预防TB。

(3)TSHEPISO STUDY

TSHEPICO STUDY是2011-2014年在南非索韦托进行的一项前瞻性队列研究，研究对象为HIV/TB孕妇(病例患者)与仅HIV阳性孕妇(对照组)。该研究显示，即使接受ART，TB仍然是HIV阳性孕妇母婴健康的巨大威胁^[6],在Salazar-austin2019年关于该研究的亚组分析中显示，151例正在接受ART的HIV阳性孕妇服用了INH作为TPT，CD4计数中位数为360-370个/μL，多因素回归分析显示，未进行TPT的HIV阳性孕妇发生复合妊娠不良结局的风险为接受TPT孕妇的2.5倍（aOR=2.5，95%CI 1.0-6.5）。综上，孕妇使用TPT可降低出现复合妊娠不良结局的风险，但是否能预防TB暂不明确。

(4)人口水平数据（Population-level data）

该报告中的数据来自西开普敦省卫生数据中心，分析了分娩后12个月的结局（包括母亲结核病患病情况、全因死亡率、严重肝损伤与不良妊娠结局——活胎出生率、死胎、流产、低出生体重），使用Cox比例风险模型和logistic回归模型分别分析异烟肼预防性治疗（IPT）与母体结局和妊娠结局的关系。分析共纳入43971名HIV阳性并正接受ART的孕妇，16.6%产前应用IPT，INH中位产前暴露时间为124天，产前接受IPT的孕妇较未接受者的ART时间更长（19个月vs17个月）、CD4计数中位数更高（432个/μL vs 420个/μL）、更可能出现HIV病毒抑制、更少见TB病史，提示产前接受IPT的孕妇群体可能更为健康；公开结果显示，接受IPT治疗可降低结核病的发生风险（aHR=0.71，95%CI 0.63-0.81），且aHR随着IPT疗程延长而降低；接受IPT治疗发生复合妊娠不良结局的风险降低（aOR=0.83，95% CI 0.78-0.87），且aOR值随着IPT疗程的增加而降低。需要注意的是，INH在CD4≤350个/μL时有保护作用；孕期14周内服用INH会增加不良妊娠结局风险同时不能增加TB保护作用，故IPT的作用与CD4计数和开始治疗的孕期相关，且存在孕期越早开始IPT，不良复合妊娠结局发生率更高的趋势。综上，IPT可在预防结核病的同时降低妊娠不良结局的风险。

(5)正在进行和未来的研究

Emma Kalk教授最后道，WHO在2020年指南中提到将TPT推迟至产后可能影响孕妇对TB的易感性，但证据稍显不足。目前正在进行的研究有IMPAACT 2001（将在下一报告中具体阐述）和IMPAACT 1026(孕产妇选择抗逆转录病毒药物的药代动力学及与结核病药物的共同管理相关研究)，未来会有更多结核病合并妊娠预防性研究面世，如每周服用INH、12周RPT与每日INH方案比较、4周RPT方案等的探索。

3HP是否是孕妇TPT的新选择？（IMPACT 2001）

来自全球健康中心的JyotiMathad博士分享了IMPACT2001研究的现有结果，IMPACT 2001方案是一项评估3HP方案在孕妇（不论是否有HIV感染）的药代动力学、安全性和耐受性的研究。合并HIV的孕产妇为ATB高风险人群，虽然WHO推荐HIV阳性孕妇接受IPT，但其安全性证据有限，导致TB高负担国家实施预防治疗时迟疑，而3个月每周服用INH RPT（3HP）方案在包括HIV、儿童的非妊娠人群中会提高其安全性和依从性，但未在妊娠人群中测试。本研究目的为期望得到将3HP推广至孕妇中的证据：确定妊娠对RPT药代动力学（PK）的影响和3HP方案在孕妇中的安全性。

(1)主要目标：评估RPT在接受3HP（900mg INH 900mg RPT每周）的孕后期（6-9个月）和产后妇女中的药代动力学；评估3HP方案相关的SAE发生率；描述接受3HP治疗孕妇所生婴儿的安全性结局。

(2)队列及主要纳入标准：孕期：队列1——孕期14-28周（不包括28周），队列2——孕期28-34周（不包括34周）；有如下TB风险因素：肺结核家庭接触史，HIV阳性并且TST或IGRA阳性；HIV阳性并接受EFV 2NRTI方案；ALT≤3×ULN；总胆红素≤2.5×ULN。主要排除标准：2年内的活动性TB；治疗过的LTBI；有耐药结核暴露史。

(3)结果：纳入50例患者，分别来自津巴布韦（42%）、海地（32%）、肯尼亚（14%）、泰国（6%）和马拉维（6%），每队列各纳入25例，94%为黑人，中位年龄27岁，每队列均有40%HIV阳性，总CD4计数中位数510，总凝血酶原中位时间10s，两组无明显差异；HIV阳性孕妇的RPT清除率较HIV阴性孕妇高30%，而AUC较HIV阴性孕妇降低34%（图1）；分娩后，RPT清除率在HIV阴性产妇中较妊娠时升高28%，在HIV阳性产妇中较妊娠时升高2%（图2）；将既往未纳入妊娠人群的研究PREVENT-TB和TBTCS29B作为对照比较，显示RPT在孕产妇中不需要调整剂量（图3）；孕产妇安全性：50例均完成疗程，未出现ATB，无研究药物相关的SAE，在研究第7周时出现1例2级肌肉痉挛，1例于研究21周死于胎盘早剥，无肝损伤；婴儿安全性：22例婴儿出生，未出现ATB，早产5例，低出生体重4例，但与历史情况符合，无明确与治疗相关的SAE，但2例出现3/4级的PT延长，考虑可能与药物相关。

图1

图2

图3

(4)结论：孕妇不需调整RPT的剂量；HIV阳性孕妇的RPT清除率高于预期，但RPT暴露量仍在治疗范围内，尚需更多研究以探索原因；3HP方案在孕妇中的安全性和耐受性较乐观：仍需大型研究证实其安全性；本研究婴儿和母乳的PK数据将在不久后呈现。

RR-TB孕妇接受BDQ短程方案的疗效、妊娠和婴儿结局

来自南非医学研究理事会的Marian Loveday表示，BDQ在孕妇治疗中的证据十分有限，而在南非，2016年国家卫生部即建议BDQ可用于耐药结核病的孕妇，2017年赛诺菲的数据显示动物模型中BDQ在乳汁里的浓度较高，而2018年开始患耐药结核病孕妇可以接受短程BDQ方案（SBR）。南非已在2013-2018年实施了一项RR-TB孕妇治疗的观察性队列研究，纳入108例患者，50例接受标准二线药物治疗（强化期包括氨基糖苷类注射剂），58例接受含BDQ长程方案治疗，胎儿期暴露于BDQ的婴儿中更常出现低出生体重（45% vs 26%，p=0.034）；12个月时对86例儿童进行评估，88%胎儿期暴露于BDQ的儿童生长良好、发育正常，而未暴露儿童稍低（82%）。另外，因BDQ短程方案在2018年9月才引进南非，故目前尚缺乏RR-TB孕妇使用SBR数据。

(1)目的：记录使用SBR的RR-TB孕妇的治疗和母婴结局。

(2)方法：回顾性记录治疗和妊娠结局，其中部分使用2016年18-20月的长程方案，部分使用SBR；前瞻性观察评估2,6和12个月的临床情况，记录婴儿结局。

(3)结果：纳入21例RR-TB孕妇，中位年龄29岁，86%HIV阳性率，2/3 RFP耐药，余1/3为pre-XDR或XDR-TB，基线中位CD4计数476个/μL，3/4孕妇在诊断RR-TB前已开始ART，开始治疗的孕期中位数25周，胎儿BDQ暴露中位时间93天；治疗结局：仅11例完成治疗，7例（64%）结局良好（治愈），4例（36%）不良结局（其中2例治疗失败，2例失访）；妊娠结局（20例，1例还未出生）：20例均为活胎出生，出生孕期中位数 38周，出生体重中位数2805g；14例（70%）结局良好，85%产时孕期≥37周，75%出生时体重≥2500g；10例（100%）婴儿6周时随访结局良好；2016年含BDQ长程方案与SBR方案的比较，治疗结局相当，SBR方案的妊娠结局（70%）好于2016年方案（49%）

(4)结论：本研究样本过小，存在局限性；2016方案母婴良好结局发生率稍高于SBR方案（71% vs 64%）；SBR方案妊娠良好结局发生率高于2016方案（70% vs 49%）；SBR方案足月儿（≥37周）比例高于2016方案（85%vs 63%）；SBR方案中位出生体重高于2016方案（2805g vs 2690g）。本研究仍在进行中，仍需更多耐药结核病孕妇接受SBR的相关证据。

妊娠期结核病的创新研究设计：挑战和解决方案（PRACHITI）

来自霍普金斯临床研究中心的项目经理Mallika Alexander分享了妊娠期结核病的创新研究设计，既往研究认为，快速的免疫改变在孕期6-9个月和产后初期出现，可能会增加ATB发生的风险，妊娠期间诊断结核病可能充满挑战，因为相关症状在一开始可能会归因于妊娠，且妊娠期免疫变化可能会引起如TST或IGRA结果的前后矛盾，X线、腹部彩超等检查会较难以落实。PRACHITI研究（2015.6-2019.12）在印度普纳实施，是一项观察性的纵向研究，目的为研究MTB特异性抗原在妊娠的不同时期对免疫应答的影响，以及对HIV感染和未感染孕妇母婴结局的影响；目标为比较在HIV阳性/阴性孕妇的妊娠期及分娩后MTB特异性抗原引起的Th1细胞因子（如IFN-γ、IL-2）的浓度变化；描述CD4 T细胞免疫机制等。研究通过一系列筛选方法（图4），最终纳入234例患者，分别进入4个队列（HIV阳性、IGRA阳性=35例；HIV阴性、IGRA阳性=130例；HIV阳性、IGRA阴性=44例，HIV阴性、IGRA阴性=25例），基线人口学特征：中位年龄23岁，筛选时孕期中位数为19周，23%HIV阳性，HIV阳性者中CD4中位数450个/μL，97%接受ART，目前已完成90%以上的随访，随访发现TB发病密度为28/1000人年、HIV阳性孕妇TB发病密度高于HIV阴性孕妇（50/1000人年 vs 18/1000人年）、伴随体重下降的孕妇TB发病密度高于无体重下降孕妇（44/1000人年 vs 19/1000人年）。此外，讲者未详细介绍PRACHITI其他具体结果，而主要阐述了研究在印度实施过程中面临的挑战和解决方案，简要概括如下：

 挑战一：年轻孕妇缺乏决策权、低教育水平，不能独自去医院。

解决办法：确定家庭决策人，通过多次拜访，宣教妊娠期间TB可能导致的不良影响、筛查TB的重要性及研究相关情况；预筛查期访问大于1次以评估家庭随访意愿

 挑战二：妇女需要在分娩和产后进行随访：印度习俗为在娘家分娩，产后3月需返回产妇婚后住处。

解决办法：研究涉及中排除计划在非研究所在地区分娩或产后停留的妇女。

 挑战三：在无症状情况下不愿去检查

解决方法：顾问、医师多次拜访，通过当地语言的绘画图表进行超过30分钟的激励与宣教。

 挑战四：拒绝调查——担心放射性检查会对胎儿有害，拒绝多于常规的血液检查

解决方法：展示并解释X射线铅屏蔽服的保护作用；职员陪同检查并保证屏蔽服放置合适；解释血液检查的量并展示采血管等。

 挑战五：时间有限

解决办法：简化医院程序；协调各部门优先安排参与者检查；引荐专科医生；有效的管理；提前一天计划访问；实验室做好检测准备；若顾问繁忙，则医生开始访问；参与者参与研究时帮忙照顾婴儿等。

 挑战六：工作或家务冲突等

解决办法：获取有窗口期的时间表；协调常规/彩超预约时间和产后婴儿免疫学检查的随访时间；至少提前3天填拨打提醒随访的电话，提前1天提醒参与者和家庭决策者；在访问窗口期还有1周的情况下对研究对象进行家访以防患者不按时随访；如果出现了窗口期内不按计划的随访，可优化时间表。

 挑战七：随访时对参与者TB的识别，易忽视虚弱、没有食欲、体重减轻等症状，将其归因为妊娠或产后症状，亦或家务因素。

解决方法：根据WHO的筛查方法（如图5），产后随访时，把产后6周的体重作为基线，计算分娩后体重减轻情况。

图4

图5

结论：

在长随访时间的队列研究中纳入及保留孕妇具有多重挑战：时间有限、较低的社会经济地位、较低的健康优先认知、较低的受教育水平、因合并妊娠和家务等情况容易忽视症状、无决策权、需要陪同人员等，故进行研究设计时需安排能够克服各种实际困难并利于实施的策略。

结语

目前结核病合并妊娠的预防和治疗仍有较大的研究空间，但在部分结核高负担国家存在实施困难，COVID-19的全球性爆发更增加了随访难度，目前全球仍需要更多大样本、多中心的高级别证据以优化结核病合并妊娠的预防和治疗方案、确定预防时机、明确HIV感染在其中的影响等，以期最终减少ATB的发生和母婴不良结局。

参考文献：

[1]Rangaka MX, et al. Lancet.2014.384(9944):682-690.

[2]Czeizel et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2001.5(6):564-568.

[3] Taylor et al. Infect Dis Obstet Gynecol. 2013.2013:195637.

[4] Moro et al. Ann Am Thorac Soc. 2018.15(5):570-580.

[5]Tiendrebeogo et al. Lancet. 2020.395(10232):1259-1267.

[6]Salazar-austin et al.Clin Infect Dis. 2018.66(6):921-929.

报道：

陈晴 成都市公共卫生临床医疗中心

审校：

刘宇红 中国疾控中心结核病防治临床中心

编辑：

王子豪 北京结核病诊疗技术创新联盟