【病例报道】分期立体定向放射外科治疗减少脑转移瘤的症状性放射坏死
《Anticancer Research》 杂志2021 年3月刊载[41(3):1445-1449.] University of Texas Medical Branch at Galveston的Neil Chevli, Hui-Chuan Wang, Prachi Dubey, 等撰写的《分期立体定向放射外科治疗可减少脑转移瘤的症状性放射坏死。Staged Stereotactic Radiosurgery Decreases Symptomatic Radionecrosis in Large Brain Metastasis》(doi: 10.21873/anticanres.14902.) 。
背景:
当不需要手术切除时，局限性脑转移灶可以通过立体定向放射外科治疗来确定性治疗。虽然这在历史上一直是在单次分割中进行的，但近年来，多次分割的治疗方法，如分割放射外科治疗(FSRS)和分期放射外科治疗(SSRS)，已被视为较大病灶的替代治疗方法，可以在不增加毒性的情况下更好地控制肿瘤。
病例报告:
我们提出一个病例，在一次分割以18 Gy治疗的大小分别为2.3厘米和2.1厘米的两个脑转移瘤发生症状性放射性坏死,但以15 Gy两次分割治疗的3.3厘米的病变，以及以20 Gy单次分割治疗的两个点状病变没有放射性坏死。虽然她对类固醇没有反应，但在症状和神经影像学上她对贝伐珠单抗有反应。
结论:
与其他最近的研究一致，我们的报告建议应考虑采取分割放射外科治疗(FSRS)和分期放射外科治疗(SSRS)治疗大的脑转移瘤。
介绍
大的或症状性脑转移瘤的标准医疗是手术切除，再以立体定向放射外科(SRS)照射切除瘤腔。所有其他有限的脑转移瘤采用SRS进行确定性治疗。受肿瘤大小对剂量的限制,以减少毒性,确定性SRS治疗过去按一次分割进行。因为肿瘤控制与剂量有关,对于较大的病变，已提出采用多次分割的方法来减少复发而不增加毒性。这些措施包括分割放射外科(FSRS)和分期放射外科(SSRS)。前者涉及每日治疗，最常见的是连续三天每次9 Gy。后者涉及相隔约一个月的两次分割，最常见的是每次分割15Gy。
虽然国家指南建议>3cm的病变应采用多次分割的方法，努力避免有症状的放射性坏死，但最近的研究已经研究了较低的2cm截断值。我们所提供的较低截断值的证据报告用一次分割SRS治疗两个分别为2.3厘米和2.1厘米大小的脑转移瘤，病人发生症状性放射性坏死,但两次分割(SSRS)治疗3.3厘米病变，以及一次分割治疗两个点状病变，没有出现放射性坏死。这种情况以前在文献中没有报道过。
病例报告
一例44岁女性，触诊左乳肿块。诊断超声显示一个5厘米的左侧乳房肿块，活检显示为2级三阴性浸润性导管癌。她接受5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、表阿霉素（epirubicin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）再用紫杉醇（paclitaxel）的新辅助化疗。左乳切除时，残余癌2mm，前哨淋巴结未见阳性。随后，患者接受左胸壁和局部淋巴结25次分割50Gy治疗，乳房切除术瘢痕5次分割10Gy。
完成治疗后2年，患者出现淋巴结复发，并累及左侧胸下区、前纵隔区、右侧锁骨上区和右侧颈区。患者接受紫杉醇治疗9个月，但在胸骨和前纵隔发生进展后改用Eribulin。患者于3个月后发生脑转移瘤，并接受立体定向放射外科治疗。
高分辨率的对比增强脑部MR显示三个病变- 在左旁矢状面的额-顶叶3.3厘米29 cc周围边缘-强化病变(图1),右额叶2.3厘米12 cc病变(图2),和右前额叶一个2.1厘米6 cc病变(图3)。后两个病灶在T2-star GRE序列上呈磁敏感伪影（susceptibility artifact ）不规则强化，提示病灶内出血或钙化。对这两个病变使用Icon伽玛刀一次分割60%等剂量线(IDL)进行立体定向放射外科治疗，剂量为18Gy。较大的病灶间隔39天给予60% 等剂量线(IDL)两次分割的15Gy剂量。第二次分割之前的MRI显示病灶体积减小至24cc，边缘增强减弱(图1B);两个右侧额叶病灶缩小至<1cm，病灶内有进行性血液产物(图2B和3B)。
图1。分两期治疗左顶叶病变，每期15 Gy，间隔一个月。A:在第一期之前。B:在第二期之前。C:第一期后3个月。D:第一期4个月。:E:第一期后6个月。F:第一期后8个月。
图2。右侧额叶后侧病变一次照射18 Gy。A:治疗前。B:治疗后1个月。C:治疗后3个月。D:治疗后4个月。E:治疗后6个月。F:治疗后和贝伐珠单抗治疗后8个月。
图3右额前病变一次照射18 Gy。A:治疗前。B:治疗后1个月。C:治疗后3个月。D:治疗后4个月。E:治疗后6个月。F:治疗后和贝伐珠单抗治疗后8个月。
第二次分期后一个月磁共振显示双侧额叶每个2毫米大小的两个新的点状病变，体积0.26 cc和0.15 cc。另外,之前左侧病变测量2.6厘米(图1 c),小于之前测量的3.3厘米,和两个右侧病变保持稳定(图2 c,图3 c)。对两个新的点状病变使用Icon伽玛刀SRS治疗，一次分割剂量为20Gy，60%等剂量线(IDL)。
一个月后随访，患者报告有新的头痛，但否认所有其他的神经系统症状。此时脑MRI显示左侧顶叶病变进一步缩小至2.3 cm(图1D)。右侧额叶前部病变增大到3cm(图3D)，右侧额叶后部病变增大到1.5 cm(图2D)。她接受地塞米松注射。两个月后的脑部MRI显示两个右侧额叶病变进一步进展(图2E和3E)，最大的为4cm，左侧顶叶病变进一步退缩(图1E)。此时，患者正在经历晕厥发作和手臂癫痫样活动。她服用了左乙拉西坦。我们的多学科肿瘤委员会讨论了影像，一致认为右额叶病变的改变是地塞米松难以治愈的放射性坏死。患者随后接受了四个周期的贝伐珠单抗治疗。
2个月后的脑MRI显示三个残留病灶均有显著改善(图1F、2F和3F)。此外，她的晕厥发作（syncopal episodes）和癫痫样活动已经解决。她成功地停用地塞米松。三个月后，脑部MRI保持稳定，没有新的转移，患者仍然没有症状。、
讨论
对于小病变，立体定向放射外科治疗既能提供良好的局部控制率，又能将毒性风险降至最低。前者是因为照射剂量高，而后者是因为治疗体积小。遗憾的是，较大的病变需要更大的治疗容积，因此历史上减少毒性风险的方法是减少剂量。在剂量递增SRS重量级的研究中,对≦20毫米肿瘤接受24 Gy,慢性3 - 5级神经毒性的风险是10% ，21 - 30毫米肿瘤接受18 Gy的照射，慢性3 - 5级神经毒性的风险是20%, 31-40毫米肿瘤接受15 Gy的照射，慢性3 - 5级神经毒性的风险是14%。而基于基本放射生物学原理表明相比细胞较少的较小肿瘤，较多细胞的大肿瘤需要较高剂量以达到同样水平的肿瘤控制减少剂量治疗较大病变成功，可以将毒性降低到可接受的水平,而减少剂量妨碍了局部肿瘤控制率。因此,当≦20毫米的病变受照24 Gy，一年局部控制率达到85%,21 - 30毫米肿瘤接受18 Gy，1年局部控制率为49%的，31-40mm肿瘤接收15 Gy，1年局部控制率45%。
另一种方法剂量降低分割治疗较大病变,这可能允许局部控制,而限制毒性。从放射生物学的角度来看,分割减少毒性,因为它给正常组织提供了修复时间。>2厘米的脑转移瘤,Minniti等回顾性比较一次分割15-18Gy到3次分割27 Gy Gy(FSRS)局部控制绿,一年局部控制率从77%到91%,毒性率从20%下降到8%。同样的,Angelov 等人表明,中位30 Gy 2等分中位34天分期(SSRS)治疗>2厘米脑转移瘤6个月的局部控制率88%，副反应率为11%。
而FSRS/SSRS毒性的改善和可能是因为每个分数低剂量,局部控制率提高也可能被解释成照射到疾病的BED增加。以α / β比率为10为假设，一次分割15Gy和18Gy的剂量的BED分别为37.5Gy和50.4Gy。相比之下，27Gy，3次分割(9Gy/分割)，BED为51.3Gy;30Gy,2次分割(15Gy/分割)，BED为75Gy。对于后者，需要注意的是BED计算并没有考虑到两次分割之间的时间间隔的长度。无论如何，采用多次分割治疗方案，肿瘤的BED肯定较大，这很可能解释了局部控制的改善。
目前尚不清楚应该使用多大的截断值来确定哪些病变应该用单次分割进行治疗，哪些病变应该用FSRS或SSRS进行治疗。用SSRS治疗的患者有一个3.3 cm的病灶没有发生放射性坏死，但是两个单独治疗的2.1cm和2.3 cm的病灶确实发生了有症状的放射性坏死，类固醇治疗难治性坏死，但贝伐珠单抗治疗有效。尽管她的治疗遵循了现行的国家指南，该指南规定>3cm的病灶应采取多次分割进行治疗，但我们的研究结果与Minniti等人和Angelov等人的研究结果一致，建议所有>2cm脑转移病灶应采用更多分割的方法进行治疗。
说提出的病人有两个点状病变，在单次分割中充分治疗，没有毒性。因为正常大脑V12Gy>10毫升被认为是一般的放射性坏死阈值,对非常小的病变使用多次分割没有预期的受益。值得注意的是大小不是唯一的预测放射性坏死的因素，而其他因素,如肿瘤位置、适形性指标,和异质性指数也有一个重要的角色。因此，FSRS/SSRS也可使≦2厘米的某些病变受益。虽然还需要进一步的研究来确定FSRS/SSRS在肿瘤≦2cm内的明确指征，但在此之前，我们建议在有疑问时强烈考虑使用FSRS/SSRS，因为FSRS/SSRS似乎没有重大的危害。
我们报道一例用SSRS治疗的3.3 cm病变没有发生放射性坏死的患者，两个2.1 cm和2.3 cm大小的病变接受单次SRS治疗发生了症状性放射性坏死，且对类固醇耐药，但对贝伐珠单抗有反应。
与最近的其他研究一致，我们的报告建议考虑采用FSRS/SSRS治疗脑转移瘤。