上周多个新冠疫苗的重要研究成果公布，都是非常好的消息——一是mRNA疫苗进一步显示了阻断病毒感染的能力，二是辉瑞/BioNTech疫苗在12-15岁青少年中有效，三是辉瑞/BioNTech疫苗在半年时间里保持了90%以上的有效性，四是新冠病毒突变并未突破细胞免疫，一些疫苗也继续对突变株展示一定的有效性。这些消息都证明了目前的高效疫苗有结束新冠大流行的潜力，但我们的疫苗接种仍然要与病毒突变竞速。这个小标题可能让很多人不解，疫苗能阻断病毒感染不该早就确认了吗？现在才知道能阻断病毒感染，那咱们之前打的疫苗是干啥的？这涉及到疫苗不同的有效性终点，或者说不同方向、层面上的有效性。新冠疫苗的三期临床试验中，出于医学需求的优先度、试验操作的难度等因素，有效性是看疫苗能否减少有症状的新冠感染，或者说打了疫苗后，发生新冠病毒引发的疾病的概率是否降低了。注意，这里说的感染病毒后的引发疾病，而不是病毒感染本身。不难发现临床试验漏了新冠中常见的无症状感染，也就是感染了病毒却不引发疾病。所以之前的临床试验里确认的有效性，并不是说疫苗可以绝对阻断病毒感染。从医疗角度或接种者本身的健康角度，减少疾病的发生很关键——自私地讲，我很怕生病，但如果感染了不生病，多少还是可以接受的。不过能不能阻断病毒感染从公共卫生角度考虑还是非常关键的，毕竟无症状感染仍是可以传播病毒。之前以色列的真实世界数据显示辉瑞/BioNTech疫苗减少了无症状感染。在3月29日，美国CDC的一项研究则显示了两个mRNA对无症状感染内的所有感染，有效性高达90%，进一步证实了疫苗不仅可以防止疾病，也能阻断感染。这项研究招募了四千多名一线工作者，如医疗工作人员、教师、服务业从业人员等，每周做新冠病毒的PCR检测——这样就不会漏掉无症状感染。发现一针疫苗对所有感染的保护有效性达到了80%，两针完全接种后则达到了90%。由于上市时间因素，受试者主要接种了两个mRNA疫苗，只有几位接种了强生的腺病毒疫苗。目前也未公布无症状（病毒感染）与有症状（疾病）各自的病例数。但至少可以说mRNA疫苗阻断病毒感染的证据越来越充分了。除了阻断感染，还有一个问题悬而未决，就是疫苗接种者还能传播病毒吗？比如我接种完疫苗了，病毒能在我的鼻子里“暂住”吗？如果此时我打个喷嚏，能把病毒“赠与友邻”吗？从阻断感染到阻断传播，这是一个更进阶的问题，为此美国计划开始一项针对大学生的研究，将跟踪接种的学生与其周围接触人群，确认接种者是否还有“投毒”能力。这项研究刚开始，具体结果我们拭目以待。现在FDA批准的新冠疫苗，辉瑞/BioNTech是16岁以上可以用，Moderna与强生是18岁以上可以用，等于16岁以下的青少年、儿童均无苗可用。这是由于儿童药物研发的敏感性，往往要考虑是否该在针对成人的剂量上做调整，一般会比成人的试验“后行”，新冠也不例外。虽然新冠在青少年中危害较低，但未成年人仍占了美国总感染病例中的13%，其中超过13000人住院，至少268人死亡。面对如此严峻的现实，几大疫苗研发公司也都在成人试验成功后启动了未成年人的临床试验。3月31日，辉瑞/BioNTech率先传出捷报——招募了2260名12-15岁青少年的临床试验中，一半在疫苗组，一例新冠都没有，而在对照组则有18例感染。这显示疫苗对青少年人群也是非常有效的。另一佐证来自一些受试者的中和抗体测量，发现青少年接种后的中和抗体滴度与之前成人三期临床试验中年轻人（16-25岁）相当。相较成年人，疫苗在青少年中也未发现新的不良反应。这里龟毛一下，在青少年试验结果的报道中（包括辉瑞的官方新闻），都提到100%有效。这个说法正确但有误导性。由于这类“补充性”试验受试者少，收集到的病例数也少——只有18例，虽然计算出来的有效性是100，但这会有比较大的误差空间。说显示在青少年中有效没问题，但强调100%有效，不是很科学。特别是以后试验继续进行万一疫苗组出现了少数感染病例，或者大规模接种后出现感染病例，现在说100%很容易引发公众质疑与混淆。同样的，关于中和抗体的滴度，由于试验的目的，辉瑞/BioNTech证明的是在12-15岁中免疫反应“不劣于”过去的16-25岁试验结果。虽然在具体数值上12-15岁组更高，可细究起来，不能说是“更好”，而只能说“相当”。新冠疫苗的使用人群与关注度都是前所未有的。研发方、监管方与媒体向公众展示、沟通结果时更要谨慎，务求准确。100%听上去悦耳，但一不小心就是给疫苗挖了个坑。最近阿斯利康/牛津大学疫苗的大起大落中就是教训。辉瑞/BioNTech很快会向FDA递交疫苗在青少年中的紧急授权申请。12岁以下儿童的临床试验也正在进行——这些涉及不同剂量的测试，需要更长时间才会有结果，而12-15岁用的仍是成人剂量。整体来看美国学生在秋季学期开学前获得接种机会是非常有可能的。此外，考虑到16岁以下的孩子占了美国人口近20%，为了达到群体免疫，一个在孩子中有效安全的疫苗几乎是必须的。说到未成年人的疫苗试验，再扩展一点。不少人觉得疫苗上市快背后是监管机构“放水”，没有起到独立的监督作用，但这并非事实。辉瑞/BioNTech疫苗在未成年人里的临床试验，16-18岁是通过对原来进行中的成人试验“补充”纳入的。即药厂跑去和FDA说，你看，16岁和18岁能有多大生理差别，让我们按照成人的试验标准也招募一些16、7岁的吧，省得另立一个试验。对于这一点，FDA是同意的。但当药厂以同样理由想把试验继续扩展到16岁以下时，FDA是拒绝的，因为你不能一直类推，再推下去岂不成了“三岁看到老”？不仅不能继续类推，在小一点的孩子里，你还得专门研究什么剂量合适。即便FDA认可了辉瑞/BioNTech把试验下延到16岁，在公开的独立专家听证会上，几位儿科医学专家仍然指出了这些未成年人由于是后面加上的，实际跟踪时间比成人短，表达了希望等待更多数据、反对立即批准在未成年人中使用的意见。在这一过程中，监管机构与第三方专家都显示了自己的客观性与独立性，不惟药企马首是瞻，这才是保障疫苗安全性、有效性所必须的审核机制。如果前脚一个药企在新闻里公布一个有效性数字，后脚就被批准上市，监管机构岂不成了橡皮图章？当监管机构儿戏自己的职责，老百姓又如何尊重监管机构的意见？新冠疫苗上市后，有个问题一直存在，就是虽然一些疫苗在临床试验里显示了很高的有效性，但有效性能维持多久，即疫苗的保护作用有多久？之前有研究人员根据早期临床试验志愿者体内中和抗体滴度的维持时间，推测疫苗的有效性应该至少在半年以上。不过中和抗体只能算是与有效性有相关性，不能完全取代直接的有效性衡量——半年后还有中和抗体与半年后疫苗是否仍能阻止新冠感染，二者大概率相关但未必一致。所以除追踪早期志愿者中和抗体滴度随时间的变化外，疫苗研发方也在继续跟踪三期临床试验的受试者们，看看感染病例数是否有变化，据此计算有效性是否有变。4月1号，辉瑞/BioNTech就公布了自家三期临床试验的半年跟踪结果。超过46000名志愿者中共记录了927例有症状的感染，850例在对照组，只有77例在疫苗组。显示在长达半年的跟踪时间里，疫苗总体有效性91.3%，与2020年底申请紧急授权时的95.1%有效性基本持平（当时一半受试者在接种完后跟踪了两个月）。也就是说辉瑞/BioNTech的疫苗有直接数据显示有效性至少维持半年，随着继续的跟踪分析，这一数据应该还能进一步延长——有个几年的有效性是很有可能的。除提供疫苗的持久性数据外，辉瑞/BioNTech的这个更新分析还证实了疫苗对重症的保护力。在申请紧急授权时，临床试验里只有10例重症，如此少的数据加上其中一例在疫苗组，让辉瑞/BioNTech疫苗对重症的保护力难以确认。虽然英国、以色列等地的真实世界数据显示这个疫苗对重症保护没问题，但这次的更新数据显示在对照组重症增加到21例后，疫苗组仍然只有这一例重症。另外这一例重症是根据FDA的标准，若按CDC的标准，这一例还不能算重症。也就是说，辉瑞/BioNTech疫苗不仅整体有效性维持至少半年，对重症防护的作用也在维系。除了有效性，很多人也担心日子久了，是不是会出现我们之前没注意到的疫苗不良反应。在12000名接种完疫苗跟踪超过半年的志愿者里并未发现新的不良反应，佐证疫苗的安全性，也可见当初紧急授权要求的收集两个月安全数据是充足靠谱的。与疫苗的长期有效性有一定相关性，也引起很多人焦虑的是现在的疫苗是否足以应对一些新出现的新冠突变株，比如大名鼎鼎的南非突变株。在这一问题上，辉瑞/BioNTech的更新数据算是交出了半份答卷。在南非招募的800名志愿者，总共有9例感染，全部在对照组，根据测序，9例感染中6例是南非突变株。虽然在绝对数字上是100%的保护，但考虑到招募人数少，感染病例也少，只能说显示了疫苗仍有保护作用的可能性。因此姑且称作交出了半份答卷，潜在优秀。面对南非突变株、巴西突变株，过往感染者与疫苗接种者的血清（含中和抗体）的病毒中和能力都在下降。这是我们担心疫苗对这些突变株可能会减效，甚至失效的原因。当然，两个mRNA疫苗、强生疫苗以及Novavax的疫苗诱导的中和抗体量很高，即便中和效率下降，凭着“流量”大，维系一定的有效性是可以期待的。强生与Novavax在南非的临床试验里仍显示50%左右的有效性，就可为证。此外，现在不少研究显示突变病毒绕了部分抗体的道，但没逃过细胞免疫。3月30日，美国国立卫生研究所（NIH）的研究人员公布了一项30位新冠原始病毒感染康复者的研究，发现这些人的CD8 T细胞（另一种免疫细胞，不分泌抗体，但可以直接攻击病毒，细胞免疫的重要组成）仍然可以识别新出现的突变株——英国突变株、南非突变株与巴西突变株，进行无差别攻击。除了诱导大量中和抗体，mRNA疫苗、强生疫苗与Novavax疫苗也都能激发强烈的细胞免疫。所以我们应该也能指望细胞免疫为这些疫苗救场。短短一周内，我们确认了疫苗的有效性可以维持至少半年，对青少年也有效，而且疫苗的有效性不仅是阻止疾病，也可以阻断病毒感染。我们也有证据显示在细胞免疫的帮助下，疫苗对突变病毒也极可能维持了一定的有效性。这一切都证实：我们现在有非常有效的疫苗，这些高效的疫苗有潜力结束新冠的大流行。可从有潜力到实现这个潜力，还需要我们加速疫苗的接种。像美国每日新增感染病例仍有六七万，不少地方甚至还在增加。如此高的感染率，意味着病毒的复制增殖“自由”，而病毒的每一次复制，都在增加新突变出现的可能性。现在的疫苗对现在的突变或许还能维持一定的有效性，但不一定对下一个突变仍会如此。我们真的处于疫苗接种与病毒突变的竞速赛中。我们需要让接种率跑在病毒突变之前，只有当足够多的人接种疫苗后，我们才能让病毒不再复制自由，不再突变自由，才能让大流行真的结束。随着疫苗产量的不断提高，限制接种率的不再是疫苗的供应量，而是民众的接种意愿。疫苗研发方、药品监管部门以及医学界、科研界自然需要负责为公众提供全面真实的信息，帮助民众了解疫苗，可接种最终还是每个人的个人决定。再好的疫苗，如果个人不愿意接受，那也斗不过病毒。就好像即便给你一辆法拉利，但如果你连油门都不愿意踩，又能跑多快呢？
https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-03-29/pfizer-moderna-vaccines-prevent-infections-in-real-world-study
https://apnews.com/article/pfizer-covid-19-vaccine-protect-younger-teens-43b33e2b90ee8660c5a4d9d161331f9e
https://www.cnbc.com/2021/04/01/pfizer-covid-vaccine-is-91percent-effective-in-updated-data-protective-against-south-african-variant.html
https://www.cnn.com/2021/04/01/health/pfizer-covid-vaccine-efficacy-six-months-bn/index.html
