通用CAR-T大事记：一路曲折前进的临床转化之路丨医麦新观察
2021年7月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--自1989年人类历史上第一次提出CAR的概念以来，伴随着转基因技术的推进发展，CAR-T已经俨然成为生物制药最具前景的发展方向之一。
在自体CAR-T技术日益成熟的环境下，通用CAR-T凭借其更一致的产品质控、更亲民的成本、更庞大的市场应用等优势，吸引了诸多公司加入这条新兴赛道。不过回顾通用CAR-T发展的这段历程，通用CAR-T在走向临床的道路上也是几经跌宕。
1、通用CAR-T出道即巅峰
2015年11月5日，据英国《每日邮报》报道， Cellectis的通用CD19 CAR-T细胞治疗UCAR-T19成功挽救了1岁小女孩Layla的生命，引起社会剧烈反响。
Layla Richards出生14周就确诊患有复发性急性淋巴细胞白血病（ALL），传统治疗包括化疗及骨髓移植均不奏效，Layla的生命已经进入倒计时，医生建议安排善终护理。为了挽救年幼的生命，伦敦大奥德蒙街医院（GOSH）的医生们和家属们决定放手一搏，为Layla输注了来自Cellectis公司的UCART19细胞。在几个星期过后，临床迹象表明UCART19细胞治疗发挥了作用！
2、首款通用CAR-T的IND获得美国FDA批准，第一次挫折紧接而来
2017年2月7日，Cellectis公司宣布UCART123获得了美国FDA的批准，成为首款获得美国FDA批准IND的通用型CAR-T。UCART123是一款靶向CD123的CAR-T细胞疗法，被开发用于治疗急性骨髓性白血病（AML）与急浆样树突状细胞瘤（BPDCN）。同年，自体CAR-T细胞产品获得美国FDA批准上市。
可惜在随后开展的临床试验中出现“一死一伤”，为通用CAR-T的发展蒙上一层阴影。2017年8月，Cellectis公司报告首位接受UCART123治疗的BPDCN患者死亡，首位接受UCART123治疗的女性AML患者经历严重副作用；2017年9月4日，美国FDA暂停这两项试验的开展；2017年11月6日，美国FDA允许UCART123的两项I期临床试验继续进行。
3、CRISPR/Cas9基因编辑助力通用CAR-T
2017年11月，2017年癌症免疫治疗协会(SITC 2017)年会上，CRISPR Therapeutics公司首次公开报道了多项基于CRISPR/Cas9基因编辑技术开发的通用CAR-T候选产品的临床前研究结果。
CRISPR Therapeutics公司以多款基于CRISPR/Cas9基因编辑技术开发的通用CAR-T候选产品，提示CRISPR/Cas9技术与CAR-T技术可以有机结合，产生更好的疗效。尤其是定点插入CAR的CTX101，CTX101被敲除了T细胞受体(TCR)以及1类主要组织相容性复合物(MHC I)，临床前研究显示，CTX101具有与自体CAR-T细胞媲美的有效性和安全性。此后，各大机构/企业争先布局CRISPR和CAR-T的结合，以开发更方便、更有效和更安全的CAR-T细胞治疗，让通用CAR-T的发展从之前的停滞中再度恢复火热。
4、第一个非基因编辑通用CAR-T临床项目
2018年7月，Celyad宣布FDA已接受该公司的CYAD-101的研究性新药(IND)申请，以开展CYAD-101联合化疗治疗无法切除的结直肠癌患者。这是全球第一个非基因编辑的通用CAR-T临床项目。
CYAD-101作为Celyad的第一个通用CAR-T细胞产品，其编码自体CYAD-01 CAR（NKG2D受体）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），一种TCR信号传导的抑制剂。TCR信号传导负责移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。在CYAD-101中，TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生通用T细胞。
5、美国FDA批准首个治疗NHL的通用CAR-T细胞疗法进入临床
2018年11月27日，Precision BioSciences和Servier共同宣布，FDA已接受PBCAR0191的IND申请，这是首次评估通用CAR-T治疗NHL的美国临床试验。
PBCAR0191是一种基于Precision的ARCUS基因组编辑技术开发的通用CD19 CAR-T，其被定位为人类临床试验中第一个基因编辑的治疗NHL的通用CAR-T候选产品。Precision和Servier在向FDA提交IND申请数据当中包括关于脱靶分析的研究结果和支持消除抗体与宿主相互作用的有力证据，以及支持T细胞基因组编辑生产过程的可扩展性和可重复性问题的材料等。
2019年4月17日，Precision宣布在PBCAR0191的第1/2a期临床试验中，首例患者成功给药。
6、首个通用BCMA CAR-T的IND获得美国FDA批准
2019年6月4日，Allogene Therapeutics宣布，美国FDA已批准通用BCMA CAR-T细胞ALLO-715的IND，以启动联合CD52抗体ALLO-647针对复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验。2020年12月，ALLO-715获得美国FDA批准另一项IND申请，与γ分泌酶抑制剂(GSI) Nirogacestat联合，用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者（R/R MM）。
ALLO-715是Allogene公司靶向BCMA的AlloCAR-T疗法，是治疗MM和其他BCMA阳性癌症的潜在疗法。它利用Cellectis的TALEN基因编辑技术特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座，修饰过的细胞具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。
7、iPSC来源的CAR细胞治疗获得美国FDA批准IND
2019年9月3日，Fate Therapeutics宣布美国FDA已经批准了通用CAR-NK细胞FT596的IND申请。FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，是该公司首个现成的CAR-NK细胞免疫疗法，靶向多种肿瘤相关抗原。
自2006年日本京都大学山中伸弥教授团队重编程小鼠成纤维细胞成诱导多能干细胞(iPSC)后，iPSC技术被广泛应用于各种领域，包括CAR-T细胞治疗。意想不到的是，iPSC来源的CAR-NK细胞率先拿下美国FDA的IND申请，赶超了iPSC来源的CAR-T细胞，夺得头筹。此前，Fate其他两款iPSC来源的通用NK细胞已经获批进入临床。
8、重大挫折——Cellectis临床试验死亡事件
2020年7月6日，Cellectis宣布UCARTCS1A细胞疗法临床试验中，一例患者死亡，FDA紧急暂停该试验，引起轩然大波。消息曝光之后，一度引起各方关注，通用CAR-T安全性可控吗？通用CAR-T还有未来吗？
UCARTCS1A正在进行的针对复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床试验MELANI-01中：一名患者接受接受了2级剂量（DL2）（据报道为300万个细胞/kg）的UCARTCS1A治疗后，经历了等级未公开的CRS并在第25天死于心脏骤停。随后该项试验被FDA喊停。
2020年11月7日，Cellectis宣布美国FDA已经解除UCARTCS1A的临床搁置。这次临床事件给我们媒体和行业内各方人士狠狠敲了一个警钟，CAR-T细胞治疗领域仍然是一个严谨的医学领域，需要更专业、更谨慎、更科学的态度。
9、峰回路转——美国FDA批准首个iPSC来源CAR-T细胞的IND申请
2020年7月9日，Fate Therapeutics宣布，美国FDA批准首个iPSC来源的通用CAR-T细胞疗法FT819的IND申请。FT819是一款iPSC衍生的CAR-T细胞产品，具有许多首创设计：完全消除了T细胞受体(TCR)的表达，结合一个新的1XX CAR信号域，CAR转基因定点插入到T细胞受体α恒定(TRAC)位点。
在Cellectis的UCARTCS1A宣布被FDA暂停临床试验后，在各方人士对通用CAR-T保持一定观望态度时候，美国FDA再次批准了一款通用CAR-T产品的IND申请，这也显示了FDA对通用CAR-T的态度，通用CAR-T是CAR-T细胞发展的一个重要方向，这也令动荡不安的行业回复平静。
10、国内通用CAR-T新星涌现
随着国外通用CAR-T的探索如火如荼，国内不少企业也敏锐地抓住这一新型研发方向，并肩加入全球新药研发的第一线浪潮。
2021年1月13日，亘喜生物宣布GC007g注射液已于2020年12月获得中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准开展1/2期临床试验，其中II期临床试验数据将作为关键临床研究用于支持上市。GC007g是国内首个供者来源异基因CAR-T细胞疗法，用于治疗以往接受过同种异体移植（HSCT）后复发的 B-ALL 患者。2021年4月2日，亘喜生物宣布GC007g的1/2期注册性临床研究完成首例患者入组。
2021年5月27日，博生吉针对CD7靶点的同种异体CD7-CAR-T细胞注射液的临床试验申请获得NMPA受理，该注射液是利用患者干细胞移植供体的T淋巴细胞生产的一种靶向CD7的CAR-T细胞药物，适应症为成人异基因移植后复发/难治性CD7阳性血液淋巴系统恶性肿瘤。
2021年6月20日，北恒生物开发的抗CD7通用型CAR-T（UCAR-T）细胞治疗产品CTD401收到美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定，用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL）。
此外，国内还有多家正在积极布局通用/同种异体CAR-T的企业，例如......
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尽管许多企业的通用CAR-T管线仍处于临床前研究阶段，但是这也正是展现了中国通用CAR-T赛道在未来十几年内的无限潜力。作为行业中人，我们衷心期待赛道上的诸多研发产品能顺利走向真正的患者市场，迎来中国通用CAR-T产业的光明前景。