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在血脂管理中，除了常见的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），越来越多新兴证据正在提示我们不要忽视其他血脂指标，其中之一是脂蛋白（a）[Lp(a)]。在《美国医学会杂志》（JAMA）最新发表的文章中，来自哈佛医学院麻省总医院（MGH）的三位专家阐述了Lp(a)与心血管疾病风险的关联，针对Lp(a)的诊疗建议和降低Lp(a)水平的新兴疗法前景。
截图来源：JAMA
血脂是血清中的胆固醇、TG和类脂（如磷脂）等的总称。在人体内，血脂必须与载脂蛋白（Apo）结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白分为：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和Lp(a)。Lp(a)脂质成分类似于LDL。LDL颗粒中含胆固醇约50%，是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，LDL中的载脂蛋白95%以上为Apo B100。Lp(a)则是由载脂蛋白（a）[Apo(a)]通过二硫键与LDL在肝脏中形成的复合物。
▲Lp(a)的结构中包含Apo B，许多特征与LDL相似（图片来源：参考资料[1]）
大约五分之一的人Lp(a)水平升高（>50 mg/dL）。Lp(a)水平主要与遗传有关，遗传因素的影响程度占75%-95%，主要由编码apo(a)的LPA基因而决定。目前，已经有大量临床前数据支持“Lp(a)水平与心血管风险有关的”这一科学观点，尽管检验降低Lp(a)水平是否能够降低心血管风险的的安慰剂对照试验仍在进行中。鉴于Lp(a)的遗传特点，孟德尔随机化方法非常适合提供支持性证据。有研究显示，LPA基因中影响Lp(a)升高的等位基因，也与心梗、缺血性中风等多种动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣狭窄有关。与Lp(a)相关的心血管疾病风险增加，主要归因于Apo(a)的双重促凝作用，以及Apo B相关磷脂氧化的致动脉粥样硬化和促炎作用。PCSK-9抑制剂可以将Lp(a)水平降低约25%。对已完成的PCSK-9抑制剂心血管结局试验的事后分析表明，与仅降低LDL-C相比，通过此类药物降低Lp(a)水平与心血管风险降幅更大相关。目前传统的脂质检测无法测量Lp(a)，需要进行单独的检测，但大多数临床实验室能够识别高危患者（>50 mg/dL[125 nmol/L]）。目前美国心脏协会和美国心脏病学会（AHA/ACC）指南建议，在10年ASCVD风险为5.0%-19.9%的40-75岁人群的一级预防中，Lp(a)可作为“风险增强因素”，与其他因素综合考量，来支持他汀类处方。虽然他汀类药物可能会适度增加Lp(a)，但这种现象与风险增加无关。此外，在传统风险因素无法解释的ASCVD患者中，可以考虑测量Lp(a)。欧洲心脏病学会（ESC）指南则建议对所有成人广泛进行一次性Lp(a)测量，以识别高危个体——Lp(a)＞180mg/dL（430 nmol/L），但这一策略的广泛临床影响尚且未知。一次性测量主要是因为，Lp(a)受遗传高度影响，如果没有使用已知会显著改变Lp(a)水平的药物，通常不需要重复检测。目前，对于是否测量或干预Lp(a)的一个考量是，尽管Lp(a)水平特别高的人群，可能与杂合子型家族性高胆固醇血症患者有着相似的ASCVD终生风险，但临床上有效降低Lp(a)疗法尚未得到前瞻性试验证实。虽然Lp(a)被认为能够促进血栓形成，但阿司匹林能否减轻Lp(a)相关ASCVD风险尚未得到充分研究，目前指南中不建议单独使用阿司匹林治疗Lp(a)升高。目前尚无获批的药物疗法可用于降低Lp(a)水平和相关ASCVD风险。尽管PCSK-9抑制剂可降低Lp(a)，但它们未被批准用于LDL-C达标的人群。临床试验显示，烟酸可适度降低Lp(a)，但在他汀类药物的基础上加用烟酸可能不会进一步降低ASCVD风险。人类遗传学研究预计，可能需要大幅降低Lp(a)才能显著改善临床结果。好消息是，目前，已经有旨在大幅降低Lp(a)水平的新型药物处于临床研发阶段。2020年一项发表于《新英格兰医学杂志》的2a期试验中，在286名ASCVD风险和Lp(a)升高的患者中，一种靶向LPAmRNA的反义寡核苷酸药物，代号为TQJ230，可将Lp(a)水平降低多达80%。目前，这款药物正在大型3期关键试验中接受检验，在7680名既往有心梗、中风或外周动脉疾病且Lp(a)水平＞70mg/dL的患者中，评估其对心血管结局的影响。另一款药物Olpasiran（研发代号AMG890），一款靶向LPA的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物，目前也正在开展2期试验。几位专家总结指出：多项证据表明，在传统风险因素以外，Lp(a)水平与ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄有关，降低Lp(a)浓度可能会降低这些风险。目前尚缺乏经过前瞻性试验验证的策略来解决Lp(a)相关的过度风险，这种情况下，Lp(a)水平升高可能会推动在一级预防中综合考虑处方他汀类药物，或采取更严格的LDL-C控制目标。此外，由于Lp(a)水平升高可能会导致LDL–C的测量结果不精确，针对正在接受一级和二级预防治疗的患者，在评估他们的LDL-C水平时，需要考虑减去Lp(a)水平，以更准确反映LDL-C水平。
