《肝脏》：HCV相关的肝细胞癌似乎更适合放射治疗
吴志峰, 曾昭冲. HCV相关的肝细胞癌似乎更适合放射治疗[J]. 肝脏, 2020, 25(11): 1144-1146.
作者单位：200032 上海 复旦大学附属中山医院放疗科
HCV相关的肝细胞癌似乎更适合放射治疗
肝细胞癌(HCC)在我国居肿瘤致死病因第3位，是严重威胁我国人民生命的恶性肿瘤[1]。近年来，随着放射治疗(RT)相关设备和技术进步，2019年版《原发性肝癌诊疗规范》推荐放疗为不能手术或局部晚期HCC的主要治疗手段。小肝癌接受立体定向放疗可获根治；大肝癌或伴有血管癌栓者介入联合放疗可延长患者生存率[2]。然而，放射性肝病(RILD)目前仍然是HCC放疗的严重并发症。HCC放疗中，丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)与放射性肝损伤之间的相互作用十分复杂[3-4]。值得注意的是，包括我国在内的亚太地区HCC主要与HBV持续感染相关，既往已有不少研究对HCC-RT疗效、RILD及HBV活化的相关机制进行了深入探索。至今仍缺乏HCV感染与RT的相互作用机制研究。
一、HCV异于HBV致肝纤维化及HCC的相关机制
HCV是一种黄病毒科、线性单股正链RNA病毒，其基因序列约有10万个核酸, 唯一真正的HCV动物模型只有黑猩猩[5]。HBV和HCV均可通过诱导细胞损伤、凋亡和坏死直接激活肝星状细胞(HSC)来诱导纤维蛋白生成；或间接刺激肝脏库普弗细胞(KC)释放各种炎症细胞因子，诱导HSC活化参与纤维形成，产生胶原酶和金属蛋白酶等参与肝细胞外基质沉积[6]。在诱发HCC方面，与HCV不同，HBV属嗜肝DNA病毒科，主要通过DNA 整合进入肝细胞染色体内，改变肝细胞基因表达，调控肝脏免疫状态，导致慢性炎症、激活癌基因等诱发HCC。HCV只通过RNA在细胞膜上复制(并不与宿主染色体整合)，病毒本身就可以导致肝脏炎症反应；HCV感染的肝硬化发生率是HBV感染者的20余倍[7]。HCV核心蛋白具有直接致癌作用，导致p53、p21、Rb等大量宿主抑癌信号通路失调，增强细胞增殖；亦可通过肝细胞的慢性免疫炎症反应，刺激辅助T淋巴细胞(Th)-17类相关免疫细胞，调控γ-干扰素(IFN-γ)、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL10等炎症因子信号转导，引发特殊炎症免疫反应，刺激HSC细胞产生TGF-β等因子，促进肝纤维化和肿瘤血管生成，抑制细胞免疫性凋亡等，促进肝癌的发生[6，8-9]。
二、HCV不同于HBV，在调控肝脏免疫微环境方面潜在影响RILD与病毒放疗活化
正常人肝脏对来自胃肠道的细菌毒素等抗原不应答，不发生炎症，呈免疫耐受状态。但当感染HBV后，肝脏会与病毒进行反复作用，逐步上调肝间质细胞TLR4等免疫，打破“肝脏免疫耐受”，促进肝纤维化[10]。也就是说，HCC放疗时，肝脏基线免疫状态已上调，可进一步促进射线刺激肝内间质细胞，释放IFN、IL-6等炎症因子进入肝脏免疫微环境，提高肝细胞放射敏感性，诱发严重RILD。值得注意的是，射线是把双刃剑，既可杀灭病毒，也会促进某些炎症因子释放，进而诱使HBV放疗后活化；HBV活化则反过来又会加重肝脏炎症，并可与RILD形成恶性循环，可触发致死性肝损伤[11-12]。临床上，影响HBV放疗活化的危险因素主要是患者放疗前基线血清HBV DNA拷贝数、放疗时正常肝体积及受照剂量[13]。虽然影响RILD的关键是肝脏免疫状态，而非单纯病毒活化，但围放疗期间的抗HBV治疗对肝脏正常免疫耐受的恢复以及RILD的防治至关重要。
HCV不同于HBV, 其复制不在细胞染色体内，而是在感染的细胞膜上。因此，丙型肝炎是由HCV本身破坏肝细胞膜所致炎症反应[7]。有研究发现，在慢性丙型肝炎中，病毒特异性CD8+ T细胞表面的免疫抑制性受体PD-1表达水平增加，肝脏微环境中抑制性免疫因子(如IL-10等)上调，肝内HCV RNA水平与微环境炎症之间也缺乏相关性[6]。表明慢性HCV感染介导的相关肝脏免疫损伤，可能与HBV慢性感染上调肝脏免疫状态相反，呈现为某种未知的免疫抑制状态，有利于HCV的进一步感染复制[15]。理论上这种免疫抑制状态在HCC放疗时可令RILD表现为不加重，甚至减轻损伤。因射线也可杀灭或抑制HCV病毒复制，不会出现HCV放疗后活化。近期一项研究结果则佐证了这一推测[16]。作者将2009年3月至2018年11月在MD安德森医院接受肝癌放疗的无法切除HCC患者(排除合并HBV感染者)，按放疗前是否合并HCV感染分为HCV感染者(8例)和无HCV感染者(24例)两组。HCV感染定义为血清中可检测到HCV RNA, 重新激活定义为HCV RNA水平比基线增加≥1 log10 IU / mL。肝炎发作是指丙氨酸氨基转移酶水平升高至正常值上限的3倍或基线值的3倍以上。结果表明，放疗后6个月内，这些病例中未观察到HCV再激活，且两组放疗后肝损伤(肝炎发作)亦无显著差异(P=0.25)。作者推断，HCV相关HCC不应排除放射治疗，且放疗时可能不必和合并HBV感染的HCC患者一样需监测HCV病毒复制，HCV感染因素可能也不需要被纳入预测RILD的肝剂量-体积限制的数学模型中。
二、HCC放射治疗中的抗病毒治疗
目前，抗HBV已有安全有效预防的疫苗。对于慢性HBV感染者，尽量选用一线推荐药物改善生存。但这类药物并不能完全根除HBV DNA，放疗后，免疫力受损时HBV可以重新活化[4,17]。有研究发现，HBV放疗患者中，使用核苷(酸)类似物(NA)抗HBV, 可减少由于病毒激活而引起的肝炎发作风险，改善肝功能，并可降低HCC复发的风险、提高总体生存率[18]。
抗HCV药物发展迅速，无干扰素的直接作用抗病毒药(DAA)治疗8至12周，能够治愈95%以上被HCV感染的个体[19-20]。同时，有研究指出DAA疗法可以减少HCV感染者的HCC发生率和死亡率。早期一些观察性研究表明，DAA治疗后HCC复发的风险高于预期；而近期更多研究则认为DAA治疗与HCC复发无显著相关性[21-22]。在另一项多中心研究中，作者比较分析了美国和加拿大2013年1月至2017年12月共797例HCV相关性HCC患者(均已行放疗、手术、消融等治疗，疗效为完全缓解)是否接受DAA类药物抗HCV对生存的影响，其中有383例接受DAA治疗，而另外414例则未接受。结果发现DAA治疗组患者的死亡风险比(HR)为0.29(95% CI: 0.18～0.47)，而DAA未治疗组患者死亡HR为1.13(95% CI:0.55～2.33)，表明DAA治疗HCV可显著降低包括放疗等治疗后HCV相关性HCC患者的死亡风险[23]。
值得注意的是，虽然IFN可同时抗HBV及HCV，并存在一定的抗肿瘤作用。但是，作为影响肝内免疫的主要炎症因子之一，使用时不良反应较多，尤其是对于肝功能较差的患者，还可促进RILD，因此一般慎用于肝癌放疗相关的抗病毒治疗。
综上所述，与HBV相关HCC放疗不同， HCV相关HCC放疗后RILD加重不明显，放疗后HCV亦可能不活化，因此放疗时正常肝脏的剂量限制等可以不改变。但如果治疗后仍能检测到HCV感染，则考虑使用DAA类药物治疗，而非干扰素类。这可能会显著改善经放疗根治后HCV相关HCC患者的生存率。
参 考 文 献
[ 1 ] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016, 66: 115-132.
[ 2 ] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版). 中华肝脏病杂志,2020,28: 112-128.
[ 3 ] Dubuisson J, Cosset FL. Virology and cell biology of the hepatitis C virus life cycle: an update. J Hepatol,2014;61: S3-13.
[ 4 ] Zuo C, Xia M, Wu Q, et al. Role of antiviral therapy in reducing recurrence and improving survival in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma following curative resection (Review). Oncol Lett,2015,9: 527-534.
[ 5 ] Choo QL, Kuo G, Weiner AO, et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science,1989,244: 359-362.
[ 6 ] Boltjes A, Movita D, Boonstra A, et al. The role of Kupffer cells in hepatitis B and hepatitis C virus infections. J Hepatol,2014,61: 660-671.
[ 7 ] Waris G, Siddiqui A. Regulatory mechanisms of viral hepatitis B and C. J Biosci, 2003,28: 311-321.
[ 8 ] 杨宗燕, 张洁利. HBV和HCV相关性肝细胞癌的临床特征分析. 中华保健医学杂志,2018,20: 426-428.
[ 9 ] 王月姣, 宋海燕, 邢练军, 等. HBV/HCV感染诱导肝细胞癌的病理机制. 临床肝胆病杂志, 2017,33: 1381-1386.
[10] Wu J, Meng Z, Jiang M, et al. Toll-like receptor-induced innate immune responses in non-parenchymal liver cells are cell type-specific. Immunology,2010,129: 363-374.
[11] Huang XW, Yang J, Dragovic AF, et al. Antisense oligonucleotide inhibition of tumor necrosis factor receptor 1 protects the liver from radiation-induced apoptosis. Clin Cancer Res,2006,12: 2849-2855.
[12] Wu ZF, Zhou XH, Hu YW, et al.TLR4-dependant immune response, but not hepatitis B virus reactivation, is important in radiation-induced liver disease of liver cancer radiotherapy. Cancer Immunol Immunother,2014,63: 235-245.
[13] Chou CH, Chen PJ, Lee PH, et al. Radiation-induced hepatitis B virus reactivation in liver mediated by the bystander effect from irradiated endothelial cells. Clin Cancer Res,2007,13: 851-857.
[14] 陈凤娟. 慢性HBV感染者PD-1表达与HBV DNA和HBeAg的相关性研究. 中山大学; 2009.
[15] Ramalho F. Hepatitis C virus infection and liver steatosis. Antiviral Res,2003,60: 125-127.
[16] Angelidakis G, Krishnan S, Cabrera NL, et al.. Virologic Impact of Radiotherapy in Hepatitis C Virus-Infected Patients With Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2020,72: 775-777.
[17] Chou CH, Chen PJ, Lee PH, et al. Radiation-induced hepatitis B virus reactivation in liver mediated by the bystander effect from irradiated endothelial cells. Clin Cancer Res,2007,13: 851-857.
[18] Wang CC, Kao JH. How have the recent advances in antiviral therapy impacted the management of virus-related hepatocellular carcinoma? Expert Opin Pharmacother, 2016,17: 911-919.
[19] Zhang L. Autophagy in hepatitis B or C virus infection: An incubator and a potential therapeutic target. Life Sci,2020,242: 117206.
[20] Gauthiez E, Habfast-Robertson I, Rueger S, et al.. A systematic review and meta-analysis of HCV clearance. Liver Int,2017,37: 1431-1445.
[21] 张建丽. 在全球无干扰素的DAA治疗方案与HCV相关HCC患者生存率增加有关. 临床肝胆病杂志,2020,36: 56.
[22] 喻一奇, 张文宏. HCV感染者接受直接抗病毒药物治疗期间发生肝细胞癌风险. 肝脏,2017,22: 1083-1084.
[23] Singal AG, Rich NE, Mehta N, et al.. Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection Is Associated With Increased Survival in Patients With a History of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2019,157: 1253-1263.