NEJM：三叉神经痛

NEJM  摘译：玄之玄

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三叉神经痛，传统上被称为抽搐性疼痛，是一种慢性神经病理性疼痛障碍，其特征是在面部某一区域自发地诱发电击样或刺痛。该病长期可引起精神紊乱，导致生活质量下降，严重者甚至有自杀倾向。

临床特点及诊断

三叉神经痛的诊断是临床上的，主要基于三个标准：仅限于三叉神经一个或多个分支的范围内的疼痛；突发性、剧烈的、非常短暂的疼痛（<1s

~2min，通常是几秒钟），被描述为“电击样”感觉；以及面部或口腔内三叉神经区域受到无害刺激而引发的疼痛。触发性阵发性疼痛是三叉神经痛特有的，有91%至99%的患者报告，说明这一特征可能是三叉神经痛的病理学特征。

三叉神经痛的疼痛最常影响三叉神经的第二（上颌）或第三（下颌）支的分布区，脸部右侧比左侧更易受影响。双侧三叉神经痛是罕见的，可能潜在的神经系统疾病或非神经系统疾病影响颅骨。三叉神经痛在女性中的发病率高于男性，并且随着年龄的增长而增加。

许多形式的面部疼痛可与三叉神经痛合并存在，但它们很可能是不同的疾病，有时被归入“非典型面部疼痛”或“疼痛性三叉神经病变”的范畴，头皮、外耳（耳屏除外）和覆盖下颌角的皮肤不受三叉神经的支配，也不是三叉神经痛引起的疼痛部位（图1）；这些部位的疼痛表明另一种疾病过程。

三叉神经痛的疼痛可能是由日常生活中常见的动作引起的，触发点的感觉感受区可以很小，例如，用餐巾或纸巾触碰上唇，甚至是微风吹过面部敏感区域。疼痛的位置并不总是与感觉触发点一致，例如，下唇及其周围的刺激物可能会导致太阳穴疼痛，或者触碰鼻子侧面的感觉感受区可引起辐射到额头或上唇的冲击性疼痛。一系列患者的特定触发动作如表1所示

图1 三叉神经的神经支配区及触发区分布。图A显示了三叉神经的三个分支：眼支、上颌支和下颌支的面部神经支配区域。B和C分别显示了面部和口腔的触发区分布。根据2015年1月至2019年12月期间在罗马萨皮恩扎大学神经病理性疼痛中心观察到的120名典型三叉神经痛患者的数据分析，分析是用专用软件进行的，该软件允许口外和口内区域的触发区重叠分析。颜色代表每个区域报告触发区的患者数量；这个数字范围从2名患者（浅灰色薰衣草，如B中最上面的点）到28名患者（橙色）。由于患者难以识别口腔内的触发区，口腔内区域的触发区数量少于那些以说话或咀嚼为主要触发方式的患者的数量。

引起疼痛的触发区分布如图1所示。很少有病人报告没有诱因。三叉神经痛的检查包括在患者坐姿和完全静止的情况下观察面部。由于三叉神经痛的自发性发作，医生可能会注意到病人不知道的眨眼或小口运动。在阵发性发作期间，面部肌肉可能会发生强力收缩，称为“抽搐”。三叉神经痛患者面部的感觉减退通常不明显，有些病人仅有有轻微的感觉减退。

类型及病因

三叉神经痛有三种类型：经典型、继发型和特发性。经典型是最常见的，由颅内血管压迫三叉神经根引起，如下所述。负责血管通常是小脑上动脉，引起邻近三叉神经根的形态学改变。继发性三叉神经痛约占15%，可归因于一种可识别的神经系统疾病，如多发性硬化症或桥小脑角肿瘤，改变三叉神经的根进入区或在颅外压迫神经。原发性三叉神经痛约占10%，无明显神经紊乱原因。

典型三叉神经痛与继发性三叉神经痛的临床特征很相似，但继发性三叉神经痛的患者通常更年轻，更容易出现面部的一部分感觉丧失，更容易出现双侧疼痛。由于三叉神经痛的三种形式在临床上可能无法区分，在初步诊断时，建议使用增强磁共振成像（MRI），以排除多发性硬化症和桥小脑肿块。最近的一项研究表明，在有经典或特发性三叉神经痛家族史的患者中，编码电压门控离子通道的基因存在罕见的变异，但这一发现的频率和临床意义尚不清楚。

三叉神经痛的血管压迫

在过去的几十年里，三叉神经痛的经典形式已经通过彼得·詹内塔和其他人的工作被揭示出来，并且研究了通过颅内微血管手术治疗的可能性。病理生理学被认为是三叉神经的感觉部分受到邻近基底动脉的一个小分支的压迫，该分支位于脑桥的根部入口区附近，通常是小脑上动脉。然而，神经和血管结构之间的简单接触似乎不足以引起或解释这种紊乱。要将这种疾病归因于神经血管压迫，理想情况下应显示异常血管可引起三叉神经根的解剖改变，如扭曲或萎缩。手术中最典型的发现是，迂曲的动脉或动脉环在三叉神经根的入口区撞击到内侧，造成三叉神经根外侧脱位、扭曲、扁平或萎缩（图2）。

图2 神经血管压迫。核磁共振扫描，显示三叉神经根入口区的环状血管（白色箭头）压迫神经血管，神经根移位（黑色箭头）

通过MRI或三维重建可见到神经血管压迫，成像技术可以显示动脉及静脉。在研究者中，确定三叉神经根形态学改变的具体影像学特征各不相同，然而，一些研究表明，血管压迫部位的神经微结构变化可以通过使用扩散张量成像和纤维束造影来量化，以揭示局灶性脱髓鞘和水肿，但这些技术在大多数中心不具备，影像学诊断可采用更常规的MRI方法。血管减压可以逆转三叉神经根进入区的这些异常。

病理生理学

三叉神经（和所有周围神经一样）在进入桥脑后，失去了雪旺细胞髓鞘，取而代之的是少突胶质细胞产生的中枢髓鞘。这个过渡区很容易受损，尤其是脱髓鞘。血管压迫是神经进入桥脑前脱髓鞘的常见原因，而多发性硬化则是进入桥脑后该部位脱髓鞘的典型原因。在神经生理学、神经影像学和组织学研究中已显示这些部位的髓鞘脱髓鞘。当髓鞘变薄，足以使下方轴突中的离子跨膜通过时，轴突就不具备迅速泵出钠的能力。由此产生的去极化使轴突过度兴奋，导致异位产生高频后放电脉冲（刺激终止后发生的放电）和纤维间的串扰（称为脑电传递）。组织学证据表明，神经纤维参与脱髓鞘最为重要的是A-β纤维，最容易因机械损伤或多发性硬化而脱髓鞘。有人提出，起源于A-β初级传入纤维脱髓鞘部位的高频放电被脑干神经元重新定向，被视为阵发性疼痛。一些研究者已经观察到三叉神经痛患者大脑皮层和皮层下多个区域的过度兴奋性或体积减少，但这种变化可能是对这些区域的慢性刺激适应的结果。

三叉神经痛伴持续性疼痛

虽然阵发性面部疼痛是三叉神经痛的特征，但24-49%的患者报告阵发性发作之间存在持续或持久的波动性疼痛，其分布与阵发性疼痛的分布一致，疼痛性质为烧灼、搏动痛。以这种症状为特征的三叉神经痛，不论其原因为何，以前被归类为2型三叉神经痛或非典型三叉神经痛，现在被归类为伴有持续性疼痛的三叉神经痛。持续性疼痛的机制与阵发性疼痛的机制不同，在用钠通道阻滞剂或微血管减压术治疗后，持续性疼痛的缓解程度低于阵发性疼痛。这两种疼痛实体之间的病理生理联系尚不确定。有假设提出与神经根的渐进性损伤和中枢敏化机制有关。

如其他神经病理性疼痛情况所示，烧灼、搏动痛由C纤维（无髓鞘的感觉轴突缓慢传递脉冲）的损伤介导，三叉神经感觉根的C纤维丢失可能会导致脑干二级神经元异常自发活动，这是由于暴露的突触后膜对神经递质的失神经支配超敏感所致。

继发性三叉神经痛

在典型疼痛发作的患者中，15%的三叉神经痛是由多发性硬化症或桥小脑角良性肿瘤引起的。与普通人群相比，多发性硬化症患者患三叉神经痛的风险增加了20倍，多发性硬化症患者中的患病率为2%至5%。多发性硬化相关的三叉神经痛被认为是由于三叉神经束中的脱髓鞘斑块穿过腹侧桥而形成的。偶尔，三叉神经痛表现为多发性硬化症患者的临床孤立综合征；与没有三叉神经痛的患者相比，多发性硬化症的发病年龄更高。一项神经影像学研究显示，神经血管压迫与多发性硬化相关的三叉神经痛之间存在关联，这表明它们可能共存并具有相加性。其机制尚不清楚，但对治疗有一定的意义。多发性硬化症患者三叉神经痛疼痛的药物治疗具有挑战性，因为药物的副作用、多发性硬化症（如疲劳和共济失调）症状的恶化以及对此类患者有效性的证据有限。病例系列表明，多发性硬化症引起的三叉神经痛患者比经典三叉神经痛患者减少血管压迫的手术治疗效果更差，桥小脑角肿瘤压迫三叉神经根引起三叉神经痛，包括听神经瘤、脑膜瘤、表皮样囊肿和胆脂瘤。奇怪的是，三叉神经瘤（罕见）与三叉神经痛无明显相关。在对包括243例三叉神经痛患者在内的四项研究的数据进行分析后，20名患者（8%）的病因是肿瘤。肿瘤压迫三叉神经会导致三叉神经根的局灶性脱髓鞘，从而在血管中的剥落轴突中触发同一代的高频放电浸润性恶性肿瘤也可引起轴突变性，导致面部区域感觉减退和持续疼痛。外伤引起的三叉神经病变和风湿性疾病，如系统性红斑狼疮和硬皮病，可以表现为类似三叉神经痛的阵发性疼痛，但这些联系并不常见。三叉神经病变在这些情况下可能开始于单侧阵发性疼痛，但双侧感觉丧失很快发展到面部持续疼痛的区域，这种疾病通常被称为三叉神经炎。面部外伤、牙科手术或颌面外科手术可能损伤三叉神经分支，引起阵发性刺伤、电击样或灼痛。然而，疼痛发作的持续时间比三叉神经痛发作的持续时间长，而且大多数患者还描述了没有感觉触发区的剧烈持续疼痛。孤立性特发性三叉神经病变，一种良性双侧对称性纯感觉性三叉神经病变，以及面部发作的感觉运动神经元病，一种更严重的进行性疾病，最初也可能表现为单侧阵发性面部疼痛。三叉神经反射测试已被用作检测三叉神经损伤的神经生理学技术。该诊断测试对于不能接受MRI或检测脱髓鞘和类似三叉神经痛的神经病变的患者非常有用。

治 疗

药物治疗

抗惊厥药卡马西平（剂量约为每天200至1200毫克）和奥卡西平（每天300至1800毫克）被认为是首选治疗方法，用以控制三叉神经痛患者的阵发性疼痛。几乎90%的患者都能有效地控制疼痛。治疗效果被认为与阻断电压门控钠通道有关，从而稳定过度兴奋的神经元膜和抑制重复放电。然而，临床改善常常被副作用抵消，包括头晕、复视，共济失调和转氨酶水平升高，其中一种或多种可能导致23%的患者退出治疗。奥卡西平可能比卡马西平有更少的副作用和更低的药物-药物相互作用的可能性，尽管它可能因为过度的中枢神经系统抑制或剂量相关性低钠血症而停止使用。其他更具选择性的钠通道阻滞剂正在研发中。使用钠通道阻滞剂的禁忌症包括心脏传导问题和过敏反应，与芳香族抗癫痫药物有高度的交叉反应（40%至80%）。卡马西平和奥卡西平可减少电击样发作的高频放电，但这些治疗伴随持续性疼痛的药物通常是有限的。加巴喷丁、普瑞巴林和抗抑郁药被证明在治疗以持续疼痛为特征的其他神经病变方面有效，可与奥卡西平或卡马西平一起作为附加药试。临床经验表明，与卡马西平和奥卡西平相比，加巴喷丁对三叉神经痛的影响较小，但不良事件的发生率较低，如果与可接受的副作用有关，则可尝试作为单药治疗或附加治疗，包括多发性硬化症患者。如果一个疗程的治疗无效或伴有不可接受的副作用，可考虑手术切除三叉神经。

局部外科手术

虽然外科手术可以有效地降低三叉神经痛的严重程度和发作频率，但这种手术通常只在标准剂量的药物不足以控制症状或副作用阻止继续使用的情况下进行。

第一种外科干预措施，包括通过神经切除、酒精注射、射频损伤或冷冻损伤等方法，在三叉神经分支从面骨出现时对其进行外周阻断。目前很少使用，这些手术的目的是在面部产生一个与受损神经分布相对应的麻醉区域。然而，这类治疗的益处并没有得到试验的充分支持，而且这种方法常常导致麻醉性痛苦（感觉丧失区域的剧烈疼痛）。

第二种干预措施试图通过射频热凝法，通过注射甘油的化学破坏，对Meckel穴中的三叉神经节或颅底神经节的现有分支进行经皮损伤，或通过球囊充气进行机械压迫。射频热凝术优先损伤小直径疼痛纤维，为了防止角膜脱敏和由此引起的角膜炎，电极的目的是避免损伤三叉神经的第一支。球囊压迫和甘油注射优先损伤大的有髓纤维。通过这些技术可以立即缓解疼痛，并且已经报道了以下百分比的病例：68%（范围，55-80%）球囊压迫（随访，4.2-10.7年），58%（范围，26-82%）射频热凝（随访，3.0-9.3年），28%（范围，19-58%）甘油根溶解（随访，4.5-8年）。三叉神经感觉缺损通常是在球囊压迫和甘油注射的情况下短暂性出现，在射频热凝术后更为严重和持续时间更长。

伽玛刀治疗三叉神经根病变是最近才引入的一种方法，并得到了一些研究的支持。这种方法的一个挑战是在三叉神经根进入脑桥之前准确地识别三叉神经根的坐标，以避免损伤脑桥。与经皮引起的三叉神经节毁损相关的即时疼痛缓解不同，伽玛刀立体定向放射外科的止痛效果需要6-8周才能显现出来。大约24-71%的患者在手术后1-2年内持续疼痛缓解，33-56%的患者在4-5年内持续疼痛缓解。据报道16%的患者出现面部麻木。一项荟萃分析显示，大约34%的患者在1年后没有疼痛缓解，需要重复手术。

图3 微血管减压术。在显微血管减压术中，开颅术后，神经外科医生切开硬脑膜，移动小脑半球，并用显微镜观察腹侧桥的神经。确认压迫三叉神经根的血管并在必要时移开，插入一小块海绵使搏动的动脉与神经根分开。

微血管减压术已成为目前治疗无效三叉神经痛的首选手术。神经外科医生确定压迫三叉神经根的血管，必要时将其从神经下方移到神经上方（图3），通常插入一个小海绵以保持搏动动脉与神经根分离。在大约11%的病人中，外科医生没有发现神经血管压迫，或者仅仅是接触，没有明显的神经压迫。在这种情况下，外科医生通常插入分离海绵。分析表明微血管减压术是经典三叉神经痛最有效的外科干预措施。术后1～2年，68～88%的病人疼痛减轻，61～80%的病人4～5年疼痛减轻。手术的平均死亡率为0.3%。脑脊液漏发生率为2.0%，脑干梗死或血肿发生率为0.6%，脑膜炎发生率为0.4%。2.9%的患者在面部出现部分或全部三叉神经感觉丧失。没有足够的证据支持或反对多发性硬化症患者三叉神经痛手术治疗的有效性。

结 论

三叉神经痛是一种非常痛苦的情况，很难诊断和治疗。卡马西平和奥卡西平是一线治疗药物。然而，许多患者都有副作用，那些伴有持续疼痛的患者对治疗效果不太好。诊断试验，特别是神经影像学检查，对于确定病因和鉴别由主要神经疾病引起的三叉神经痛和基底动脉小分支压迫近端神经的病人是有用的。应用标准化的MRI标准来识别神经血管压迫可能有助于选择微血管减压术的患者。