新文速递 | ①Microbiome：吸烟的危害远超过你的想象！②GUT：菌群移植对IBS患者真的无害吗？
1 吸烟对黏膜相关微生物的影响
澳大利亚学者Gerald J. Holtmann于2018年8月29日在《Microbiome》发表题目为《Influence of cigarette smoking on the human duodenal mucosa-associated microbiota》的文章。本研究结果为吸烟对黏膜相关微生物的影响提供了重要的新见解。在未来黏膜相关微生物的研究中，特别是小肠的研究，必须考虑参与者的吸烟状况，因为这代表了一个潜在的重要混淆变量。
图 原文题目及作者
研究摘要
本研究选择了102名患有缺铁，功能性消化不良，肠易激综合征或克罗恩病的病人，将其分成了三组。第一组：目前还在吸烟的人（n=21）；第二组：先前吸烟的人（n=40）；第三组：从未吸烟过的人（n=41）。通过16S rRNA基因扩增子测序分析其十二指肠黏膜相关微生物群。
结果表明：（1）与从未吸烟的患者相比，吸烟患者的上部小肠粘膜中的细菌多样性显著降低；（2）吸烟患者的厚壁菌门的相对丰度显著增加，特别是Streptococcus 和Veillonella spp；（3）目前吸烟患者的Rothia明显升高，而Prevotella和Neisseria相对降低；（4）之前吸烟的患者的黏膜相关微生物群的概况和多样性介于当前吸烟者和从不吸烟者之间；（5）吸烟不会影响粘膜上存在的细菌负荷。
总之，这些数据表明当前吸烟者的十二指肠黏膜相关微生物群的特征是细菌多样性减少，这在以前的吸烟者中部分但未完全恢复。
文中主要图片说明
图1 所有患者小肠粘膜上的细菌负荷。
图2 来自十二指肠（第二部分）活组织检查的粘膜相关微生物群内的细菌多样性。图a，c，e都代表的Chao1 指数；图b，d，f都代表Faith’s phylogenetic diversity 指数。图a，b计算的是所有的患者；图c，d计算的是功能性消化不良和缺铁的患者；图e，f计算的是克罗恩病人。
图3 所有患者的十二指肠（第2部分）粘膜相关微生物群中存在的细菌属的相对丰度。 显示了15个最丰富的属。
图4 多变量分析，根据十二指肠（第2部分）粘膜相关的微生物群谱，鉴定区分当前吸烟者与从未吸烟的患者的细菌群。 a-c分别为加权的UniFrac（a），未加权的UniFrac（b）和Bray-Curtis（c）距离矩阵进行的主坐标分析。每个点代表一个患者，按吸烟状况进行颜色编码。 d为线性判别分析效应大小（LEfSe）方法，用于识别与吸烟状况相关的细菌OTU。 CD：克罗恩病; FD：功能性消化不良; ID：缺铁。
图5 使用MixMC方法（稀疏偏最小二乘判别分析）进行约束多变量分析，根据吸烟状况（当前或从不）对十二指肠（第二部分）粘膜相关微生物群特征进行区分。 每个点代表一名患者，按吸烟状况进行颜色编码。
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2 菌群移植对IBS患者有害吗？
德国蒂宾根大学 Paul Enck 教授于2018年8月29日在《GUT》上发表了题目为《Primum non nocere: is faecal microbiota transplantation doing harm to patients with IBS?》的Letter。该文章主要对一篇菌群移植的研究发表了一些看法，主要从道德和临床管理两个方面进行了论述。
Letter具体内容（文中参考文献附在最后面）
在一项探讨粪便微生物群移植（FMT）是否可以改善IBS患者临床结果的研究中 [1]，通过将52名成年IBS患者随机分配到FMT或安慰剂胶囊中12天，然后随访6个月。结果表明接受FMT胶囊治疗的患者菌群多样性显著增加，甚至与供体者没有统计学差异。而安慰剂组患者的菌群与治疗前状态相似。但是，神奇的是，FMT虽然改变了IBS患者的肠道微生物群，但患者症状却没有改变很多！与FMT组相比，反而安慰剂组的患者症状缓解更多！
暂不考虑将FMT对IBS肠道微生物群的影响这一问题（这本身具有科学价值）。这些研究结果不仅意味着FMT在IBS中的研究中所见的改善可能完全归因于安慰剂效应 [2-5]。这也意味着FMT组中所见的变化可能仅是安慰剂效应，并且与干预完全无关- 正如作者所承认的，本研究中FMT根本没有任何益处。
然而，如果是这样，一些人认为该研究结果显著降低了接受FMT的IBS患者的安慰剂效应的临床益处，并且与FMT类型的实验性治疗相比，这些患者使用安慰剂治疗的效果会大大提高。这个论点具有道德成分以及对IBS临床管理的一个指引作用。
从道德的角度来看，对于FMT进一步研究必须考虑他们的研究是否仍然符合赫尔辛基宣言，只有在没有有效的治疗方法时才允许安慰剂对照治疗，并且这种治疗应该保证风险低且不对患者不会造成伤害。
对于临床管理，一个重要的问题是如何发生这种强烈的安慰剂效应。该研究的作者提供了一个可能的解释：安慰剂患者接受了肠道清洁而没有随后的FMT。正如有临床结果表明IBS患者在准备结肠镜检查后其症状会短期改善，但这种说法还缺乏系统评估。肠道清洁本身已被证明会影响微生物群，这种效应通常在几周后终止 [6]。但也有研究表明，肠道清洁对微生物的影响可能会持续更长时间[7]。肠道清洁所带来的安慰剂效应估计不太大，并且可能已经被FMT诱导症状（或最小化症状缓解）这种反安慰剂效应所克服。这可能是一个合适的假设，但在未来的研究中还需要进一步测试。
这种假设对未来的IBS治疗会有指导作用吗？可能不会，因为研究中双方的患者可能都会猜想自己是接受有效的FMT。消除这些期望会减少安慰剂效应[5]，并且肠道清洁也不是一种治疗方法。IBS未来的治疗方向可能是要促进更好和更理性的疗法[8]，这些疗法也要利用安慰剂效应[9]，但不要给患者提供这种“古老”疗法无法到达的“神奇子弹”的希望[10]，即使它是治疗难治性艰难梭菌感染的持久性治疗选择。
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参考文献
1 Halkjær SI, Christensen AH, Lo BZS, et al. Faecal microbiota transplantation alters gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: results from a randomised, double-blind placebo-controlled study.Gut 2018:gutjnl-2018-316434.
2 Johnsen PH, Hilpüsch F, Cavanagh JP, et al. Faecal microbiota transplantation versus placebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome: a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel- group, single-centre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol2018;3:17–24.
3 Kurokawa S, Kishimoto t, Mizuno S, et al. the effect of fecal microbiota transplantation on psychiatric symptoms among patients with irritable bowel syndrome, functional diarrhea and functional constipation: an open-label observational study.
J Affect Disord 2018;235:506–12.
4 Zoller V, Laguna AL, Prazeres Da Costa O, et al. [Fecal
microbiota transfer (FMt) in a patient with refractory irritable bowel syndrome]. Dtsch Med Wochenschr2015;140:1232–6.
5 elsenbruch S, enck P. Placebo effects and their determinants in gastrointestinal disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015;12:472–85.
6 Jalanka J, Salonen A, Salojärvi J, et al. effects of bowel cleansing on the intestinal microbiota. Gut2015;64:1562–8.
7 Drago L, toscano M, De Grandi r, et al. Persisting changes of intestinal microbiota after bowel lavage and colonoscopy. Eur J Gastroenterol Hepatol2016;28:532–7.
8 enck P, Aziz Q, Barbara G, et al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16014.
9 enck P, Bingel U, Schedlowski M, et al. the placebo response in medicine: minimize, maximize or personalize? Nat Rev Drug Discov 2013;12:191–204.
10 enck P. Poop transfer—past, present, and (no) future.Science Trends 2018.