综述 | 心肌梗死，肠道微生物群来救
本文由卡内斯坦编译，董小橙、江舜尧编辑。
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导 读
近年来微生物组与CVD之间的关系得到广泛关注，研究人员提出多种通过操控肠道微生物组以预防和治疗心脏代谢疾病的策略。本文结合最新研究对肠道微生物群在心肌梗死后心室重塑的研究进展进行了总结。
论文ID
原名：Gut Microbiota Involvement in Ventricular Remodeling Post-Myocardial Infarction: New Insights into How to Heal a Broken Heart
译名：肠道微生物群在心肌梗死后心室重塑中的作用：“伤心”怎么破
期刊：Circulation
IF：18.881
发表时间：2019年
第一作者：Stanley L. Hazen
作者单位：Department of Cardiovascular & Metabolic Science, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Ave, Mail Code NC-10, Cleveland, OH 44195
综述内容
肠道微生物群在维持机体健康和诱发疾病方面具有重要作用。人体内微生物的基因比人类基因还要多，使肠道微生物组能够产生极其大量的、功能丰富的代谢产物。这些代谢产物像荷尔蒙信号一样影响机体代谢表型。肠道微生物群对心血管疾病（CVD）的作用是多方面的：既包括某些代谢产物对动脉粥样硬化和栓塞形成的直接促进作用，也包括通过影响免疫系统进而发挥的间接作用。三甲基胺氧化物（TMAO，西式饮食中一种含量较的营养物质被细菌代谢后产生）是第一个被发现对CVD有促进作用的细菌产物。其他如，细菌产生的短链脂肪酸（SCFAs）通过调节免疫体统影响CVD的风险。
近年来微生物组与CVD之间的关系得到广泛关注，研究人员提出多种通过操控肠道微生物组以预防和治疗心脏代谢疾病的策略。例如，在心力衰竭（HF）领域，存在大量通过益生菌、饮食和非致死性细菌酶抑制物操控肠道微生物群的研究。Lan等的早期研究证明，微生物对心肌梗死（MI）后心室重塑有潜在作用：在缺血再灌注损伤之前，摄入抗生素万古霉素或益生菌Goodbelly都能够极大减少大鼠心肌梗死的范围、提高心肌功能。Gan等发现，在慢性冠状动脉搭桥动物模型中，提前摄入益生菌GR-1有利于保护心室功能。人类HF相关的益生菌研究还处于初级阶段。一项小规模双盲、随机安慰剂对照研究中，稳定性心力衰竭患者接受益生菌（Saccharomyces boulardii）治疗3个月后射血分数和左房内径都显著高于对照组。这些结果表明益生菌疗法是一种潜在HF治疗方法，但其积极效果的机制目前尚不清楚。
本期《循环》杂志中，Tang和同事们的研究进一步证实了肠道微生物组对MI后的心肌功能和心肌修复有重要作用。他们首先观察到，在慢性左前降支搭桥小鼠模型中，通过口服低吸收的抗生素鸡尾酒抑制肠道微生物群，能够显著提高MI后心室破裂和死亡率。在MI前，通过移植未治疗小鼠粪便重建微生物群能够显著提高生存率。这表明，肠道微生物群在早期心肌修复中有重要作用。机制研究发现，菌群通过产生SCFAs进而诱导骨髓细胞进入心脏发挥作用：在MI发生1天后，饮食中补充SCFAs或者静脉注射单核细胞系（RAW26.47）都能够极大地消除抗生素对死亡率和心室破裂率的提高。喂食能够产生SCFAs的益生菌混合物，尽管未能提高MI后的生存率，但提高了抗生素处理小鼠的射血分数。另外，与抗生素处理小鼠相比，益生菌处理小鼠心脏中骨髓细胞含量和丙酸水平都有所升高。作者还证实，单独丙酸处理也能够提高某些方面的表现。这篇文章使我们对肠道微生物群、免疫系统和心肌损伤修复之间的关系有了更深入的认识。
在CVD治疗中，靶向微生物群的临床干预实验主要使用针对Chlamydia pneumoniae的抗生素。因为流行病学和机制研究发现，Chlamydia pneumoniae与CVD存在紧密关系。但实验结果并不令人满意，长期抗菌干预被证明对预防二次CVD事件无效。然而，抗生素对MI后心室重塑的作用目前研究还较少。PROVE IT-TIMI22研究中，长期接受加替沙星治疗对近期发生急性冠状动脉综合征患者无明显保护作用。TIPTOP研究中，实验组ST段抬高MI和左心室功能障碍患者接受7天强力霉素治疗。6个月后，实验组患者的左心室舒张期末容积指数、梗死面积和严重性都优于对照组。可能的机制是强力霉素的基质金属蛋白酶抑制活性减弱了不利的心室重塑。与他们不同的是，Tang和同事采用低吸收的广谱抗生素鸡尾酒抑制肠道微生物群。这可能是两个研究中抗生素效果不一致的原因。另外，抗生素干预和IM诱导之间的时间关系可能也有影响。以上研究中抗生素的使用时间都在IM之后。IM之前使用抗生素是否会对心室重塑有影响仍有待研究。Tang和同事的研究结果表明，在心脏损伤时，一个完整肠道微生物群对心肌修复有重要作用。
如前所述，抗生素不仅对肠道微生物有作用，对宿主也有影响。因此，Tang等发现的抗生素处理的不良反应可能与肠道微生物组无关。但粪便微生物移植、益生菌和微生物代谢产物能够消除抗生素的不良影响，这又都表明肠道微生物组的确参与心肌修复。在不存在MI的动物模型中，抗生素干预会显著增加肿瘤坏死因子α的表达，或引发心肌肥大、心室扩张和纤维化。有趣的是，SCFAs处理并不能完全消除抗生素处理导致的存活率降低。因此，如果认为抗生素只通过抑制肠道微生物发挥作用，则应该存在其他对心肌修复有影响的微生物代谢产物。实际上，使用广谱抗生素对肠道微生物群进行全面抑制，理论上对有益（如丙酸）和有害（如TMAO）的肠道微生物通路都有影响。TAMO与重大不良心脏事件的相关性最近又有了新的证据：人体和小鼠模型研究都表明TAMO与HF相关性。细胞质TAMO水平升高的确存在于HF病人中，且与较低的长期存活率相关。动物实验证实，通过饮食或细菌酶抑制剂操控TMAO通路对小鼠心室重塑也有影响。在Tang等的研究中，抗生素处理的不利影响是抑制了肠道微生物群的积极效果，而不是抑制了微生物群的有害效应。次级胆汁酸是另一种已经证实对HF有潜在作用的微生物代谢产物，但Tang等并未加以分析。另外，芳香氨基酸的代谢产物与MI的严重性也存在相关性。因此，很多其他的肠道微生物群代谢产物可能对心肌修复也有作用。
综上，Tang及其同事的研究为肠道微生物群在心脏修复中的作用增添了重要证据。这些证据为MI和HF治疗新策略的开发奠定了基础。本研究还表明，特定益生菌、SCFAs或者其他基于微生物群的干预措施需要在临床实验中进行进一步研究。最后，此项研究显示，抗生素治疗可能不利于心脏修复。当然，这也有待于人体试验证据。
评 论
这是一篇编辑评论文章。编辑结合最新研究对肠道微生物群在心肌梗死后心室重塑的研究进展进行了总结。组学千万条，有用第一条。动物实验多，人体试验少。
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