Nat Neurosci超长文解析：大脑奖赏系统的核心---伏隔核内壳和腹侧苍白球的新发现
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大脑中有个叫纹状体（striatum）的脑区。纹状体分背侧（dorsal）和腹侧（ventral）。通常所说的纹状体指的是背侧纹状体，在灵长类中又分尾状核（caudate） 和壳核（putamen），腹侧纹状体通常又称为伏隔核（nucleus accumbens，NAc）。背腹侧纹状体均接收来自中脑的多巴胺信号。
背侧纹状体和其他一些脑区构成基底核（basal ganglia）结构，主要负责由多巴胺介导的运动的调控和学习，习惯的形成等。腹侧纹状体，也就是伏隔核与另外一些脑区连接，包括大脑中被称为边缘系统（limbic system）的脑区，故伏隔核也称边缘纹状体（limbic striatum）。边缘系统主要调控情绪，记忆等功能，而伏隔核主要参与由多巴胺介导的奖赏、愉悦等行为，和饮食（尤其是享乐性饮食）、成瘾等相关。
伏隔核在结构上分为中间的核心（core）和两边的壳（shell），壳再分为内侧壳（medial shell）和外侧壳（lateral shell）。在功能上，不同区有差异。伏隔核对奖赏和饮食调控的研究大多关注内侧壳（medial shell of NAc，mNAcSh），包括今天要介绍的这篇文章。
已去世的Ann Kelley在上世纪经过几十年的对大脑编码“喜欢”（liking）研究提出伏隔核壳（the nucleus accumbens shell，NAcSh）在饮食调控中起到“感官哨兵”（sensory sentinel）的作用，即伏隔核壳神经元通过感知外界坏境变化来调控奖赏和饮食行为(Kelley et al., 2005; Richard et al., 2013)（这两篇综述中第一篇是Ann Kelley等人所写，第二篇是Ann Kelley的追随者们为纪念去世的Ann Kelley所写）。
Kelley等人通过药理学的方法激活伏隔核内壳（mNAcSh）可抑制饮食，而抑制伏隔核内壳可促进饮食(Kelley et al., 2005)。在体记录也证实饮食的起始和持续都需要先暂停伏隔核内壳神经活性(Krause et al., 2010)，支持伏隔核内壳的“感官哨兵”的功能。虽然整个伏隔核都参与饮食调控，但享乐性饮食和奖赏行为主要由伏隔核内壳调控(Peciña and Berridge, 2005)。
伏隔核内壳下游主要投射到腹侧苍白球（ventral pallidum，VP），外侧下丘脑（lateral hypothalamus， LH），和中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）等。腹侧苍白球也参与奖赏、愉悦等行为，和饮食（尤其是享乐性饮食）、成瘾等相关。
伏隔核内壳和腹侧苍白球一起被认为是大脑奖赏系统的核心。但近两三年美国巴尔的摩约翰·霍普金斯大学的Patricia Janak团队的研究发现腹侧苍白球对奖赏信号的编码比伏隔核内壳更早且更强，并且也编码奖赏预测误差（reward prediction error，RPE），且也比伏隔核内壳更早(Ottenheimer et al., 2018; 2020)，提示腹侧苍白球是重要的奖赏中心，而不仅仅是伏隔核下游信号的中转站。
而另一边对伏隔核内壳到外侧下丘脑和中脑腹侧被盖区的投射的研究指出伏隔核内壳在饮食上的“感官哨兵”的功能主要通过到这两个脑区的投射来执行(Bond et al., 2020; O'Connor et al., 2015)。当然，这些投射的更多细节以及伏隔核内壳的其他投射是否也调控饮食仍有待研究（详见作者写的一篇短评(Yang, 2021)）。
那么伏隔核内壳上游接收来自那些脑区的投射呢？也就是伏隔核内壳自身的活性是如何受调控的？
伏隔核内壳主要接收来自前额叶皮层（Prefrontal cortex，PFC），海马体（hippocampus），丘脑（thalamus），和杏仁核之底側核（basolateral amygdala，BLA）的兴奋性投射，和来自中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺投射。但对伏隔核内壳接收的抑制性投射了解甚少。
上文提到的腹侧苍白球是伏隔核的主要下游，但也有神经通路示踪研究指出腹侧苍白球可能也会投射回伏隔核。更重要的是上文提到的Patricia Janak团队的研究发现腹侧苍白球对奖赏信号的编码比伏隔核内壳更早，提示腹侧苍白球在奖赏编码上可能是伏隔核内壳的上游。因腹侧苍白球神经元主要是GABAergic（释放抑制性的γ-氨基丁酸），那么腹侧苍白球会不会是通过抑制伏隔核，从而促进奖赏行为，包括享乐性饮食？
近日，来自圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）医学院的Meaghan Creed团队在Nature Neuroscience上发表Ventral Arkypallidal Neurons inhibit Accumbal Firing to Promote Reward Consumption的文章（Yvan M. Vachez博士和Jessica R. Tooley博士生为并列一作），证实腹侧苍白球神经元中存在一个亚群arkypallidal神经元投射回伏隔核内壳，通过抑制伏隔核内壳促进奖赏行为。
Meaghan Creed在瑞士著名神经科学家Christian Lüscher实验室做博后的时候就对腹侧苍白球神经元非常感兴趣，并用电生理学的方法记录了伏隔核到腹侧苍白球的投射(Creed et al., 2016)。Creed说（作者译，源自作者和Creed交流，下同）：“在做这些实验的时候，我立刻就注意到很明显的腹侧苍白球神经元非常多元，不管是形态上还是电生理活性上。所以在成立自己的实验后我就接着研究腹侧苍白球。”
三年前，Creed实验室第一篇文章就鉴定了腹侧苍白球存在一个兴奋性（glutamatergic）亚群的功能(Tooley et al., 2018)。同年，加州大学圣地亚哥分校的Thomas Hnasko团队(Faget et al., 2018)，以及去年初冷泉港实验室的华人学者李博团队(Stephenson-Jones et al., 2020)也发文研究了腹侧苍白球兴奋性（glutamatergic）神经元，三文均指出其与经典的抑制性（GABAergic）神经元功能相反。
Creed说：“我们知道伏隔核壳活性在饮食时被抑制，但对这个抑制的来源我们一直不太清楚。而另一边我们知道腹侧苍白球编码奖赏，促进饮食。所以我们提出假设，腹侧苍白球可能是伏隔核壳的主要抑制来源。”通过研究，Creed等人证明了他们的假设是对的，腹侧苍白球对伏隔核壳的抑制来自一个新鉴定的arkypallidal亚群神经元。
首先解释一下这个亚群的命名。整个纹状体，包括背腹侧，主要的投射神经元是多刺投射神经元（spiny projection neurons，SPNs，过去也称中型多棘神经元medium spiny neurons，MSNs，但中型的称呼并不十分准确，故现在多称SPNs），占纹状体细胞95％以上。
SPNs根据多巴胺受体表达分为两类：表达D1类受体的D1-SPNs和表达D2类受体的D2-SPNs（见图一）。背侧纹状体D1-SPNs直接投射到基底核的出口脑区，故D1-SPNs也称直接通道SPNs（direct pathway SPNs，dSPNs）。背侧纹状体D2-SPNs通过外侧苍白球(external globus pallidus, GPe)和丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)再投射到基底核出口，故D2-SPNs也称间接通道SPNs（indirect pathway SPNs，iSPNs）。
对应背侧纹状体，伏隔核最初也被认为存在着dSPNs直接投射到中脑和iSPNs经腹侧苍白球到中脑。但后来的研究发现直接和间接通道并不适用于伏隔核，D1-SPNs也大量投射到腹侧苍白球(Kupchik et al., 2015)。故伏隔核SPNs不再用直接和间接的称呼，再加上历史原因，伏隔核领域科学家多用D1-MSNs和D2-MSNs。
基底核领域科学家后来发现在间接通道上外侧苍白球(GPe)里还存在着一个亚群投射回背侧纹状体，为区分典型的只投射到下游的亚群，他们将这个投射回纹状体的亚群称为arkypallidal GPe神经元，对应的典型的下游投射的神经元称为prototypical GPe神经元(Mallet et al., 2012)。于是，对应GPe，Meaghan Creed等人将投射回伏隔核内壳的腹侧苍白球亚群称为arkypallidal VP（简称vArky）神经元。
图一：作者画的简图
上半部分为背侧纹状体（dorsal striatum）投射通道，所有核团构成基底核（basal ganglia）结构，D2-SPNs投射出来的通道称为间接通道（indirect pathway），间接投射到基底核出口核团，D1-SPNs投射出来的通道称为直接通道（direct pathway），直接投射到基底核出口核团；下半部分为伏隔核（NAc）投射通道，直接间接并不适用伏隔核投射。从GPe投回纹状体的细胞称为arkypallidal GPe神经元，从VP投回伏隔核的细胞称为arkypallidal VP神经元，简称vArky。STN到GPi/SNr为激活（glutamatergic），其它均为抑制（GABAergic）。
首先研究人员在体记录了伏隔核内壳神经元，证实在小鼠饮用可口的雀巢可可水时，伏隔核内壳神经元活性约36%被抑制，11%被激活，53％不变。另外在小鼠饮水时闭环抑制伏隔核内壳神经元可延长饮水时间。这些发现与以往的研究都是一致的，证实抑制伏隔核内壳神经元可促进奖赏性行为。
为证实腹侧苍白球投射到伏隔核内壳，研究人员将逆向珠（retrobeads，带荧光的可逆向传输的珠子）注入伏隔核内壳，发现腹侧苍白球被标记。标记的腹侧苍白球神经元大多只表达囊泡抑制性氨基酸转运蛋白（vesicular inhibitory amino acid transporter，VIAAT），而不表达2型囊泡谷氨酸转运蛋白(vesicular glutamate transporter 2, vGluT2)，证实腹侧苍白球到伏隔核内壳的投射是抑制性的GABAergic。
研究人员接着在D1-cre， A2A-cre（标记D2神经元），PV-cre（标记快速放电中间神经元fast-spiking interneurons, FSIs）和ChAT-cre（标记胆碱能cholinergic interneurons）小鼠中用单突触狂犬病病毒（monosynaptic rabies virus）示踪技术证实腹侧苍白球主要投射到伏隔核内壳的D1-MSNs和D2-MSNs上，较少投射到中间神经元上。
研究人员接着又结合光遗传（ChR2光感离子通道蛋白）和电生理的方法证实腹侧苍白球到伏隔核内壳的投射是单突触抑制性投射。
结合光遗传和在体记录也证实激活腹侧苍白球的这些arkypallidal terminals抑制伏隔核内壳神经元活性。Creed说：“该研究最让人意外的就是腹侧苍白球到伏隔核内壳的投射，也就是vArky的投射，竟然会这么强且这么广。这些投射事实上是非常精细的。如果你在腹侧苍白球表达ChR2，你会看到经典的腹侧苍白球下游，如中脑（midbrain）、丘脑（thalamus）、外侧缰核（lateral habenula）有很明显的投射，但在伏隔核你可能都看不到投射。我们用免疫荧光的方法放大信号后才看到vArky的投射竟然覆盖了整个伏隔核。电生理记录显示70%以上的MSNs都接收来自腹侧苍白球的投射。”
文章中显示研究人员共记录了118个D1-MSNs，84%接收来自腹侧苍白球的投射， 117个D2-MSNs，79%接收来自腹侧苍白球的投射。
因抑制伏隔核内壳神经元会促进奖赏行为，那么这些抑制伏隔核内壳神经元活性的vArky神经元活性应该和奖赏行为正相关。
为记录vArky神经元，研究人员在伏隔核内壳注射逆向AAV-cre病毒，在腹侧苍白球注射cre依赖的GCaMP6s钙荧光指示蛋白，从而特异性标记投射回伏隔核内壳的vArky神经元，通过光纤光度记录（fiber photometry）vArky活性。
研究人员发现vArky活性越高时小鼠饮可可水的时间也越久，两者呈正相关性。另外vArky活性在饮水之前上升，在饮水起始后达到最高值，而伏隔核内壳神经元活性在饮水后下降，稍滞后于vArky活性变化，这与vArky通过抑制伏隔核内壳神经元促进奖赏行为的假设是一致的。
之前的闭环抑制伏隔核内壳神经元活性实验证实抑制伏隔核内壳可延长饮水时间，那么激活vArky应该也可以延长饮水时间。
为证明该假设，研究人员在腹侧苍白球表达ChR2光感离子通道蛋白，在伏隔核内壳做终端激活，在小鼠饮水时闭环激活腹侧苍白球到伏隔核内壳的投射延长了饮水时间，但不影响饮水次数。另外小鼠不在饮水时的开环刺激，出水口不出水的时候的刺激，均不能影响饮水行为，说明vArky只能促进奖赏行为，而不能诱导奖赏行为。激活vArky也不影响小鼠运动，不影响条件性位置偏爱，说明vArky不调控运动也不直接诱导奖赏效应。
激活vArky到伏隔核内壳的投射能促进奖赏行为，那么抑制vArky到伏隔核内壳的投射，从而减少了伏隔核内壳的抑制，是否会增强伏隔核内壳活性并抑制奖赏行为？
为了特异性抑制投射到伏隔核内壳vArky神经元，研究人员再次在伏隔核内壳注射逆向AAV-cre病毒，在腹侧苍白球注射cre依赖的抑制性的光感离子通道蛋白Arch3.0。在小鼠饮水时闭环抑制vArky神经元部分阻断了饮水时伏隔核内壳活性的降低，同时饮水时长也降低了，但饮水次数不变，再次证明vArky促进和维持奖赏行为，而不能诱导奖赏行为。
Creed说：“这个研究中最难的可能就是上面这个实验，因为要在伏隔核内壳注射AAV-cre病毒，然后再插入一个记录电极记录伏隔核内壳神经元活性，然后在腹侧苍白球也要注射AAV-DIO-Arch3.0，然后再插入光纤抑制腹侧苍白球神经元活性。也就是在脑的同一侧要进行多次操作，每次都要高度精准才能得到有效的实验结果。”
奖赏行为在理论上可以分为两部分：“想要”（wanting，对奖赏的动机）和“喜欢”（liking，奖赏的享乐价值hedonic value）。“想要”可以诱导奖赏行为，“喜欢”一般不直接诱导奖赏行为，但可以增强奖赏行为。vArky增强奖赏行为，而不直接诱导奖赏行为说明vArky编码“喜欢”而不编码“想要”。
为进一步区分两者的差别，研究人员最后设计了以下几个实验：
1）在小鼠饮水（这里改用10%糖水）之后用光遗传的方法刺激vArky到伏隔核内壳的投射，发现小鼠饮水后的舔舌头动作（间接指示对饮水的喜欢程度）增加了；
2）给小鼠两瓶一样的巧克力奶，但在饮其中一瓶的时候同时光刺激vArky到伏隔核内壳的投射，结合光刺激的那瓶巧克力奶饮用时间更长，饮用量更大，说明光刺激增强的喜欢程度；
3）最后给小鼠口腔直接注射三种饮水：糖水，白水，苦水（奎宁），同时光纤光度记录（fiber photometry）vArky活性（伏隔核内壳逆向AAV-cre表达cre依赖的GCaMP6s），vArky活性在注射糖水时升高最快最高，白水其次，苦水最低，而当小鼠拒绝饮用苦水时vArky活性下降了，证实vArky活性跟喜欢程度成正相关。
综上，虽然之前有报告腹侧苍白球可能会投射回伏隔核内壳，但该文章首次系统地研究了腹侧苍白球到伏隔核内壳的投射。沿用外侧苍白球投射回纹状体的亚群命名（arkypallidal GPe神经元），研究人员将这群投射回伏隔核内壳的腹侧苍白球神经元命名为arkypallidal VP神经元，简称vArky。研究证实vArky是伏隔核内壳的主要抑制性输入，通过抑制伏隔核内壳从而促进奖赏性行为（该文主要用了享乐性饮水行为）。进一步的研究证实vArky编码“喜欢”但不编码“想要”，vArky的活性和喜欢程度呈正相关，但不能直接诱导奖赏行为。
作者短评：伏隔核和腹侧苍白球组成大脑的奖赏中心。
对伏隔核，神经科学家已经研究多年。对腹侧苍白球的研究相对少一点。近几年，神经科学家将神经科学研究新的方法重新应用到对腹侧苍白球（如本文解读的vArky研究、上面提到的Janak的研究和华人学者李博的研究等），让我们对腹侧苍白球有了新的认识，但仍有更多的问题尚待解决。
1. 比如Janak的研究指出腹侧苍白球神经元中部分编码即时奖赏，部分编码奖赏预测误差（reward prediction error，RPE），那么两者的电生理活性、神经通路投射、神经标示表达是否有差异？vArky是否也编码奖赏预测误差？如果是的话，其对奖赏预测误差的编码是在早于（上游）还是晚于（下游）伏隔核？
2. 该研究显示vArky投射到D1-MSNs和D2-MSNs，那vArky是否接收伏隔核的投射，如果是又是来自哪些神经元，是D1-和／或D2-MSNs？
3. 根据该文结果，在小鼠饮水时，我们预计vArky激活，同时抑制D1-和D2-MSNs，那么D1-和D2-MSNs活性应该都下降。而Christian Lüscher之前的一篇研究指出在小鼠饮水时D1-MSNs活性显著下降，而D2-MSNs活性没有显著下降(O'Connor et al., 2015)。但如果细看结果，Lüscher等人其实只记录了4个D2-MSNs，其中3个活性没下降，1个有下降，所以伏隔核内壳D1-和D2-MSNs活性在饮水时的变化和功能或许还需要重新更细致的研究，尤其是D2-MSNs，他们主要的投射就是腹侧苍白球，而他们在饮食中的作用研究很少。
4. 在基底核中，prototypical GPe神经元中大部分只投射到下游，但少部分投射到下游同时也投射回纹状体(Mallet et al., 2012)。那么腹侧苍白球经典的神经元（对应GPe的命名，应该也称为prototypical VP神经元）是否也有两部分，主要的一部分神经元只投射到下游中脑，但另小部分投射到下游中脑同时也投射回伏隔核？如果是，那么这部分两边都投射的腹侧苍白球神经元，和只投射回伏隔核的vArky在电生理活性、神经标示表达、和奖赏编码上有何不同？vArky和prototypical VP神经元两者之间是否互相抑制？如果是，那么激活伏隔核到腹侧苍白球的投射对vArky的净活性调控是否是激活，就像激活背侧纹状体iSPNs到外侧苍白球的投射通过抑制prototypical GPe神经元从而去抑制（净激活）arkypallidal GPe神经元(Aristieta et al., 2021)？
5. Ann Kelley提出的伏隔核内壳的“感官哨兵”的功能，vArky是否会抑制该功能？如果会，那么是在怎样的生理条件下，动物和人在感知危险时仍要继续饮食而无视眼前的危险？还是说在暴饮暴食、肥胖症等病理条件下，vArky的活性异常增强，使人们失去了正常的对饮食的抑制的生理功能？
奖赏、饮食、成瘾是热门的神经科学研究领域，更多的研究将有助于我们更好的理解进食障碍、肥胖症、毒品成瘾、精神病（包括抑郁，焦虑，双相障碍）等问题，并为治疗提供新方案。
Meaghan Creed回应作者短评（作者译）
1. 我们没有设计实验去验证vArky是否编码奖赏预测误差。不过在给小鼠口腔直接注射饮水的实验中，我们用了类似随机地给水的设计，这样小鼠不能预测接下来给的是什么水。我们发现即使当小鼠意外得到苦水（奎宁）的时候，vArky也没有显示出奖赏预测误差信息。所以我们认为vArky应该编码即时奖赏。
2. 我们正在做实验来回答这个问题。
3. 我同意。O’connor等人的文章强调D1-MSNs的饮食中的作用，但他们确实也看到在4个D2-MSNs中也有1个在小鼠饮甜水时活性被抑制。这个过去几十年对伏隔核内壳的研究是一致。过去虽然不能区分D1和D2-MSNs，但在饮食时超过70%的伏隔核内壳神经元活性被抑制，这么高的百分比说明肯定不是D1-MSNs特异性。O’connor等人的研究的关键是D1-MSNs到外侧下丘脑（lateral hypothalamus）投射的作用，D2-MSNs基本上不投射到外侧下丘脑。所以他们对D1-MSNs到外侧下丘脑投射对饮食起始的作用的结论是正确的（作者注：该结论也还有待商榷，详情参考作者写的短评(Yang, 2021)），虽然D2-MSNs可能也重要，只是不是通过投射到外侧下丘脑来执行功能。
4. 这些正是我们现在在研究的问题，我们的示踪实验显示vArky很少投射到prototypical VP投射的脑区，比如外侧缰核（lateral habenula）、丘脑（thalamus）和中脑腹侧被盖区（VTA）。
5. 这些都是非常重要的问题。现在科学家已经越来越重视腹侧苍白球在感知危机和厌恶刺激中的作用。vArky是怎么参与到这些功能中，相关通路的功能异常如何导致饮食障碍和药物滥用，这些都是我们感兴趣和正在研究的问题。
Meaghan Creed回应作者短评原文（黑色为作者提问，蓝色为Creed回复）：
作者期待在不久的将来看到更多来自Meaghan Creed团队的研究。
重要讲座通知：
Meaghan Creed在美国时间本周四（中国时间本周五3月12日凌晨1点）举行线上免费报告，详见链接：
https://www.crowdcast.io/e/meaghan-creeds
参考文献
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