肺癌患者接受免疫治疗后病情恶化，3个月后竟恢复正常生活
2018 年诺贝尔生物医学奖颁发给癌症的免疫疗法，再次将免疫治疗推向新的高潮。随着免疫治疗地位的提高，那些隐藏在海平面之下的冰山渐渐浮出水面。
在觅健后台，我们发现有不少觅友咨询，“复查发现肿瘤变大了，是不是不能够继续使用免疫药了”、“出现新的病灶，是不是说明免疫药物没有作用”、“医生说可能是疾病进展了，真的不能继续免疫治疗吗”，诸如此类的问题屡见不鲜。
那么，肿瘤出现增大、出现新的病灶一定是疾病发生了进展吗？
复查时肿瘤变大，有可能是生存期延长的标志？
在以往的治疗过程中，一旦出现肿瘤增大或新的病灶，该阶段的治疗手段及药物基本被判了死刑，接下来只能寻求新的治疗方法。对于肿瘤患者来说，尽可能延长每一次治疗耐药时间是最大的期待。因此，每一次的治疗复查对他们来说既期待又惶恐。尤其是免疫治疗的复查对他们来说更是百爪挠心。
在使用免疫治疗时，当肿瘤出现增大、出现新的病灶时不一定是疾病进展！在偌大的免疫治疗星河中，有一种现象叫做“假性进展”。
在放射学上，假性进展被定义为：在没有真正的肿瘤生长的情况下，经过放射治疗结束后早期发生的造影剂增强，使得肿瘤出现新的或扩大的区域，这些“增多”或“变大”的肿瘤在没有改变治疗方案的情况能够下消退或稳定。但是在临床上，假性进展的定义变化很大，这也可以解释为什么报道中假性进展发生率的不同。
假性进展不仅不代表疾病进展，它通常也是生存期延长的标志，可能是因为它代表了对治疗的强烈反应。
晚期肺癌患者使用免疫疗法后病情进展，但在3个月后竟然可以正常生活
我们从Radiology期刊中找到这样的案例。一位67岁的女性患者，于2016年9月出现左上叶原发性转移性肺腺癌，基因检测提示EGFR突变阳性，ALK、ROS1阴性。由于肺部转移至腋窝和腹部淋巴结、骨骼、左肾和肾上腺，伴有左髋疼痛、厌食、疲劳，PS评分为 2（指能耐受肿瘤的症状、生活自理，白天卧床时间不超过50%），在采取姑息性放疗、美曲塞和卡铂化疗4周期后出现疾病进展。
糟糕的是，她在等待PD-L1表达结果的时候，病情恶化，出现疼痛加重、肌肉无力、发热、呼吸功能不全等症状。尽管如此，医生依然选择在病人支持性治疗稳定后，给予免疫治疗。在她接受第一周期免疫治疗后的2周病情加重，影像学提示肿瘤增大，并且PS评分达到了4，病人卧床不起，无奈之下只能中断免疫治疗。
奇迹发生在三个月后，患者惊奇地打电话给肿瘤科医生，告知医生她现在可以没有痛苦地在家里的花园工作，并要求继续用免疫治疗。
疾病的治疗哪有一帆风顺，她在后续使用免疫治疗时，出现过跟第一次使用免疫治疗相同的反应。直至2018年2月，她一共接受了13次免疫治疗，病情一直处于缓解状态。
图片说明：Radiology期刊发表的案例
觅友使用免疫疗法两个月，医生考虑为假性进展
无独有偶，在我们觅健社区中也有这样的记录，并且我们针对觅友的帖子关于免疫治疗相关内容进行梳理。
图片来源：觅健APP
该觅友在第一次免疫治疗后出现乏力、嗜睡、发热等症状，并且在第二次准备免疫治疗前检查发现甲状腺功能减退，考虑到使用免疫药物时间较短，甲状腺功能减退应为基础病。于是医生给予患者第二次免疫治疗，经治疗后觅友出现发热、肝功能异常、纳差等症状，并且体重减轻5Kg。
接着开始了第三次免疫治疗，治疗后仍出现发热，但是觅友明显感到体感好转；第四次治疗的时候仍有发热，并且纳差、腹胀、便秘、食欲减退等症状越来越严重，临床医生判断应该是由于甲减病情加重，但是这时候影像学检查发现“肿瘤貌似增大、看不清、模糊一片”，是否是疾病出现进展？然而，这时候临床医生经过谨慎的判断，考虑为假性进展可能性较大，并开始了第五次免疫治疗。
医生到底如何判断患者为假性进展可能，我们不得而知，但我们可以根据患者家属的表述来寻找可能的答案。帖子中提到“体感是有好转”，是否我们可以将身体状态作为评判是否出现假性进展的一大依据？
四大手段可作为参考判断肿瘤是否为假性进展
到底如何确定治疗后病灶的增大或出现新的病灶是假性进展还是真进展呢？以下几种推荐供觅友参考。
1.活检
从免疫疗法起作用的机制来看（查找往期文章了解免疫疗法的起作用机制），我们知道了假性进展的主要原因。包括T细胞过度活化、抗肿瘤产生坏死物堆积及免疫系统激活后淋巴细胞的浸润等。相关报道指出，在一个判断为出现假性进展的病例中，活组织检查显示纤维化组织有浸润性T淋巴细胞但没有活肿瘤细胞，且发现有T细胞浸润的坏死组织。
因此，一旦怀疑出现假性进展，活检是区分假性进展与真实进展最有用的方法。可惜的是，活检通常需要侵入性手术，这给觅友提高了精准判断的门槛。
2.根据临床状况来判断
就如上文患者家属提到患者体感渐好，我们可以根据患者的身体状态，可以从客观层面及客观主观感受来判断是否出现假性进展。这个判断有不合理之处，有少部分患者把免疫治疗当做是最后一根救命稻草，故而紧抓不放，甚至可能为了搏取最后的希望，向医生隐瞒自身的具体情况，造成一个体感渐好的假象，反而耽误病情。因此，我们需要如实的向医生描述自身的具体情况。
3.动态监测ctDAN
循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）是肿瘤细胞破裂掉落下来的DNA片段进入外周血循环系统。监测肿瘤患者ctDNA浓度的变化，用以评估肿瘤治疗效果，实时监测肿瘤状态。
2018年发表JAMA Oncol上的关于动态监测ctDNA水平鉴别真假性进展的研究，研究纳入125例接受pembrolizumab或nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗的IV期黑色素瘤患者。研究共入组125例患者，其中29例患者在第一次疗效评价时，疾病出现进展。其中真性进展20例，假性进展9例。真性进展的患者18例ctDNA变化谱属于恶性，9例假性进展的患者ctDNA变化谱均为良性。
可以看出，在这个试验中假性进展患者ctDNA变化谱均为良性。也就是说，ctDNA动态变化有助于鉴别免疫治疗的假性进展，我们可以通过抽取少量的血液鉴别是否为假性进展。
白细胞介素-8 (Interleukin-8, IL-8)结合其特异性受体，产生对中性粒细胞的趋化作用，实现其炎症反应调节功效和很强的促血管生成作用。
2017年发表的一篇研究显示，3例接受免疫治疗时被评估为假性进展的患者，其血清IL-8水平在初步评定为假性进展及后来部分缓解时均较基线持续下降。而其中1例患者最后真正出现疾病进展时其IL-8水平较前持续升高。
另外，有研究显示血清乳酸脱氢酶（LDH）动态变化可有助于鉴别真假性进展，其敏感度为60%，特异性为89%。
必须提醒的是，由于目前的方案主要是通过小样本数据研究得出的结论，需进一步研究验证。然而，就目前情况而言，我们尚没有明确的标准，但对于临床中真正碰到免疫治疗中肿瘤增大或出现新的病灶的患者来说仍具有指导意义。
编者按
肿瘤增大不一定是出现假性进展，更大可能是疾病进展。
在一项队列回顾性研究中发现，接受免疫治疗的患者中，出现假性进展所占比例为2%，假性进展并不常见。因此，在治疗过程中，我们不能一味的认为肿瘤增大或出现新的病灶一定是出现假性进展。
在临床中不仅是患者及患者家属，甚至不少医生对假性进展又爱又恨。倘若真的是假性进展，那么继续用药皆大欢喜，但是如果真的是疾病出现了进展，继续用药岂不是耽误了治疗的良机？
因此，在治疗过程中，我们需要科学的判断，需要医生、患者的共同参与才能够准确有效的判断，当然我们也期待能够有更安全、便捷、准确的确诊方法的出现。
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责任编辑：觅健科普君
参考材料：
1.王巧红, 吴霞. 免疫检查点抑制剂治疗中的疗效评估:RECIST还是irRC[J]. 中国免疫学杂志, 2017(6).
2.李欣颖, 吕镗烽, 宋勇. 肺癌免疫治疗新进展及困惑[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2018, 11(06):6-12.
3.Pseudoprogression in cancer immunotherapy: Rates, time course and patient outcomes.Vikram Kurra, Ryan J. Sullivan, Justin F. Gainor, F. Stephen Hodi, Leena Gandhi, Cheryl A Sadow, Gordon J Harris, Keith Flaherty, and Susanna LeeJournal of Clinical Oncology 2016 34:15_suppl, 6580-6580
4.Vrankar M, Unk M. Immune RECIST criteria and symptomatic pseudoprogression in non-small cell lung cancer patients treated with immunotherapy. Radiol Oncol. 2018;52(4):365–369. Published 2018 Oct 18. doi:10.2478/raon-2018-0037
5.Lee JH, Long GV, Menzies AM, et al. Association Between Circulating Tumor DNA and Pseudoprogression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti–Programmed Cell Death 1 Antibodies. JAMA Oncol.2018;4(5):717–721. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5332
6.Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1988-1995
7.Thust SC, van den Bent MJ, Smits M. Pseudoprogression of brain tumors [published online ahead of print, 2018 May 7]. J Magn Reson Imaging. 2018;48(3):571–589. doi:10.1002/jmri.26171
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