全球首例 | 患者短期内反复低血糖，胰岛素峰值 15 万 pmol/L，竟是...

2019 年 11 月 3 日，我们科来了一位这样的患者。

男性，66 岁，乏力 1 月，发作性冷汗、心悸 3 天。2016 年患者因头晕确诊左锁骨下动脉狭窄后，植入 1 枚支架，术后症状改善，长期口服「拜阿司匹林0.1 qn 和立普妥 20 mg qn 」。

1 月前觉乏力，经熟人介绍自行停用「拜阿司匹林」换用「硫酸氢氯吡格雷片『商品名波立维』 75 mg QN」，共服用 14 粒，因乏力症状改善不明显又自行换回「拜阿司匹林」。

3 天前，患者中餐后约 4 小时突发冷汗、心悸伴饥饿感、头晕、胸闷，休息后自行缓解，近 3 日，夜间均发作 2 ~ 3 次类似症状，今遂至我院神经门诊就诊后收入院。

病程中无发热、头痛，无意识丧失、精神异常及二便失禁，无偏瘫、抽搐，无怕热、多汗、口干多饮，体重无增减。

否认既往类似发作史，否认糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中病史，否认甲状腺疾病、风湿免疫性疾病史，否认药物过敏史，对「螃蟹」过敏。母亲有低血糖史，长期水果糖防治，已病逝。

查体示 BP 130/90 mmHg，身高 161 cm，体重 60 kg，BMI 23.1 kg/㎡，余无殊。

入院后患者反复于凌晨 3 时左右出现明显低血糖症状，多次监测即时末梢血糖 ＜ 3 mmol/L，进食或高糖静推后可缓解。

完善相关辅助检查

常规项目 …

图源：作者绘制

低血糖时，同步激素测定 …

图源：作者绘制

注：低血糖时生长激素（GH）分泌明显不足，提示患者已反复发生低血糖，反复低血糖后 GH 释放减弱可能与促生长激素释放激素（GHRH）受体下调有关。

其余辅助检查 …

◆ 头颅MR：右侧顶叶小缺血灶。

◆ 上腹部 MRI 平扫 + 增强：胰腺头部及胰尾部略增大、DWI 局部信号稍增高，原因待定，胰腺增生性病变不除外。

◆ OGTT 联合胰岛素 C 肽释放试验：未查。

临床思考

引起低血糖的原因有哪些？ …

低血糖的病因

图源：作者绘制

非降糖药、非酒精但可导致低血糖的药物

图源：作者绘制

回到病例

该患者低血糖时高胰岛素分泌，近期服用 2 周氯吡格雷，伴胰岛素抗体（IAA）阳性，已经排除了恶意胰岛素注射、隐匿性胰岛素促泌剂摄入（低血糖远远超过＞72h）、胃旁路术后，剩下只有三种可能：

1、胰岛素自身免疫综合征（IAS）

2、胰岛素瘤

3、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征（The noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome，NIPHS）。

胰岛素自身免疫综合征（IAS）？

IAS 是低血糖的罕见原因，经常被误诊，可能由药物接触或病毒感染引发，或者无特殊原因自发出现。

◆ 能够诱导 IAS 的病毒：腮腺炎、柯萨奇 B型流感、丙型肝炎、水痘、麻疹。

◆ 能够诱导 IAS 的药物（见下图）

图源：作者绘制

据报道，IAS 主要见于日本或韩国人中，极少见于高加索人，其中，约一半的日本人和高加索人病例与药物暴露相关，抗甲状腺药物（ATD）占大多数。

IAS 患者常有自身免疫性疾病史，或接触过含巯基等药物，包括氯吡格雷但罕见「目前全球仅 5 篇文献报道，而其中 HLA DRB1*0403 基因型的氯吡格雷致 IAS 病例尚未见报道」。

IAS 患者的症状发生在餐后后期，胰岛素随餐分泌，然后与循环抗体结合，以不受调节的方式与抗体分离。患者的低血糖程度可轻可重，轻者改善生活方式即可控制，重者除了胃内葡萄糖输注之外没有其他有效方式。

IAS的特征在于：1、高胰岛素血症；2、升高的胰岛素抗体（IAA）滴度；3、未事先接触外源性胰岛素；4、胰岛无病理异常。

诊断线索包括低血糖发作时，可检测到的非常高的血清胰岛素水平「这是由抗体引起的」，以及高滴度的血清胰岛素抗体。

回到病例

该患者既往无低血糖症状及低血糖病史，服用 14 天氯吡格雷后，10 天内反复出现 Whipple 三联征，提示为短期反复低血糖，而非长期反复低血糖。

临床表现和辅助检查支持 IAS 诊断 — 低血糖时高胰岛素分泌、IAA 阳性、近期接触过可能诱发 IAS 的药物（氯吡格雷），但患者胰腺 MR 提示胰腺增生性病变不除外，故胰岛素瘤和非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征需排除。

胰岛素瘤？

根据《Williams Textbook of Endocrinology 13th Edition》、《成人低血糖症的诊断和治疗 — 美国内分泌学会临床指南 2009》胰岛素瘤定性的标准为：

1、血浆葡萄糖＜ 55 mg/dL（3.0 mmol/L）；

2、胰岛素（ICMA）≥ 3.0 uU/mL（18 pmol/L）；

3、C 肽 ≥ 0.6 ng/mL（200 pmol/L）；

4、胰岛素原 ≥ 5.0 pmol/L。

回到病例

该患者的激素测定结果符合胰岛素瘤的定性标准，但因动态 CT 和 MR 对胰岛素瘤的检出率分别仅为 30% ~ 60% 和 40% ~ 70%，故目前患者胰腺 MR 提示胰腺增生性病变不除外的结论不能完全排除胰岛素瘤。

一些胰岛素瘤定位检查如生长抑素受体显像、GLP-1R 显像、PET/PET-CT、选择性胰腺动脉钙剂注射试验会增加阳性率，但该患者胰岛素瘤可能性很小，因胰岛素瘤患者一般为长期反复低血糖，而不应急性起病，不符合患者低血糖短期急性起病的特点。

非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征「NIPHS」?

NIPHS 以神经低糖症为特征，由内源性高胰岛素血症所致，多数发生于餐后，多见于男性。病理变化为胰岛细胞弥漫性增生（胰岛肥大，有时伴有增生，β 细胞核增大深染）。

影像学定位检查结果阴性。诊断的确立取决于选择性动脉钙刺激试验的阳性结果。在钙刺激试验结果的指导下，部分胰腺切除术有望改善症状。NIPHS 的发病率远低于胰岛素瘤。

回到病例

该患者患 NIPHS 的可能性亦极小，因其发病率极低且该病一般为长期反复低血糖，而不应急性起病，不符合该患者低血糖短期急性起病的特点。

初步诊断与治疗

初步诊断 …

1、胰岛素自身免疫综合征（IAS）？

2、胰岛素瘤？

3、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征（NIPHS）？

治疗方案 …

1、针对IAS和NIPHS：予饮食指导（低碳高膳食纤维高蛋白高脂肪饮食）；

2、针对IAS：予糖皮质激素应用（地塞米松注射液10mgivgtt×2次，强的松10mg tid）；

3、针对胰岛素瘤和NIPHS：奥曲肽（0.1mg IH qd）、钙通道阻滞氨氯地平（2.5mg qd）。

治疗效果 …

监测血糖如下，一般夜间发作低血糖症状，凌晨 03:00 概率高，偶白日发作。予上述治疗方案后，效果欠佳，患者夜间仍反复出现低血糖症状，最低末梢血糖2.2mmol/L。

治疗期间部分血糖监测记录

图源：患者绘制

11 月 19 日，转诊至中国人民解放军总医院

常规检验项目 …

图源：作者绘制

葡萄糖耐量联合胰岛素 C 肽释放实验 …

图源：作者绘制

注：血浆胰岛素峰值超过正常人的200倍。

低血糖时，同步胰岛素测定 …

图源：作者绘制

注：低血糖时血浆胰岛素高达 153397.16 pmol/L，与胰岛素瘤和 NIPHS 严重不符。

ACTH、F 节律 …

图源：作者绘制

注：反复低血糖导致 ACTH、F 反应不足，类似中枢性肾上腺皮质功能减退改变。

HLA 基因检测 …

图源：作者绘制

注：文献报道 IAS 与人类白细胞抗原（HLA）强烈关联，该患者为中国人少见的 HLA DRB1*0403 基因型。

动态血糖监测 …

共 6 天（11-19 至 11-25），测定葡萄糖值 1608 个，平均值 5.7 mmol/L，标准差 2.3 mmol/L，变异系数 39.6%，最高值、最低值分别为13.9 mmol/L、2.2 mmol/L。

3.9 mmol/L ＜ 葡萄糖 ＜ 10 mmol/L 的百分比为 70%，≥ 7.8 mmol/L、≥ 10 mmol/L 及 ≥ 13.9 mmol/L 的时间（百分比）分别为 23 小时（17%）、8 小时 10 分（6%）和 0 分（0%）。

≤ 3.9 mmol/L 及 ≤ 2.8 mmol/L 的时间（百分比）分别为 31 小时 40 分（24%）、5 小时 45 分（4%）。平均葡萄糖波动幅度（MAGE）为 5.3 mmol/L。

其余辅助检查 …

◆ 胸部CT：肺气肿；

◆ DEXA：骨质减少 ；

◆ 甲状腺超声：未见异常；

◆ 心脏超声：主动脉瓣轻度退行性改变并少量返流，左室舒张功能轻度减退；

◆ 超声：肝胆胰脾、双肾、膀胱、肾上腺超声未见异常。

最终诊断 …

低血糖症：胰岛素自身免疫综合征（携 HLA DRB1*0403 基因型由氯吡格雷诱发）

治疗以及效果 …

予调整饮食结构：减少碳水化合物摄入，少食多餐；阿卡波糖 50 mg tid。低血糖症状缓解，出院前一天血糖波动于 3.7 ~ 6.8 mmol/L 后出院，嘱继续注意饮食方式和阿卡波糖服用。

2020 年 1 月 3 日，第一次复诊

HbA1c 以及胰岛相关抗体 …

图源：作者绘制

馒头餐耐量联合胰岛素 C 肽释放实验 …

图源：作者绘制

注：血浆胰岛素峰值较 1 月余前明显下降，但糖耐量明显较前减低，馒头餐试验 2 小时血糖高达 18.45 mmol/L，远超过诊断糖尿病的 2hPG 11.1 mmol/L 的切点。

自我末梢血糖监测记录 …

图源：作者绘制

注：患者低血糖症状虽较前缓解，但仍反复发生，夜间居多，另偶可见餐后高血糖，高低血糖交替与胰岛素与抗体结合及解离相关。继续嘱调整饮食结构及阿卡波糖 50 mg tid，等待 IAA 代谢。

2020 年 4 月 22 日，第二次复诊结果

HbA1c 以及胰岛相关抗体 …

图源：作者绘制

注：经过 5 月余随访，IAA 终于转阴。

馒头餐耐量联合胰岛素 C 肽释放实验 …

图源：作者绘制

注：血浆胰岛素峰值较 3 月余前明显下降，从最高值 153397.16 pmol/L 降至此次峰值 1397.75 pmol/L，快接近正常，糖耐量恢复正常曲线。

自我末梢血糖监测记录 …

图源：作者绘制

注：患者低血糖症状自 2 月底 3 月初消失，监测血糖恢复正常，既无夜间低血糖，亦无餐后高血糖。

病例回顾思考

该例患者服用了 14 天氯吡格雷，停用 10 天后反复出现 Whipple 三联征，伴高胰岛素性低血糖及显著升高的胰岛素抗体（IAA），排除了其他低血糖原因（如胰岛素瘤、NIPHS），诊断为胰岛素自身免疫综合征（IAS）。

低血糖的发生是因为与 IAA 结合的胰岛素形成了一个不稳定的胰岛素储存库，胰岛素在这个储存库中被结合和分泌，而不依赖于血糖。

经过近 6 月的随访，我们观察到患者从低血糖频发到逐渐缓解直至最后消失、胰岛素先升高后降低（从最高值 153397.16 pmol/L 降至最近一次 OGTT 的峰值 1397.75 pmol/L）、IAA 滴度从超过实验室高限到转为阴性、糖耐量轻度减低到显著减低再到正常糖尿病（糖耐量 2 小时血糖由第一次的 8.35 mmol/L 到第二次的 18.45 mmol/L 再到第三次的 7.50 mmol/L）。

病例完整向我们展示了经典的 IAS 从起病到结束的全过程，有助于我们更深入的理解 IAS 的全貌。

氯吡格雷致 IAS 罕见，目前全球仅 5 篇文献报道，时间跨度 2016 年至 2020 年，包括 1 篇中文和 4 篇英文文献，涉及 6 例患者（日本人 2 例，白人 2 例，中国人 2 例）。

其中 3 例（2 例日本人和 1 例白人）曾行 HLA 基因分型，依次为 HLA DRB1*0406、DRB1*0406和DRB1*0404，其中携 HLA DRB1*0403 基因型的氯吡格雷致 IAS 病例全球尚未见报道，此为首例。

鉴于氯吡格雷临床应用广泛，临床医生应该记住 IAS 是其一种罕见的不良反应。

图释：截止 2021 - 2 - 3 PubMed 查询

END

本文首发 | 内分泌调控者

特别感谢 | 陈康教授 中国人民解放军总医院内分泌科

排版 | 琦敏

投稿 | [e-mail]

参考文献：

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[2] Censi Simona,Mian Caterina,Betterle Corrado,Insulin autoimmune syndrome: from diagnosis to clinical management.[J] .Ann Transl Med, 2018, 6: 335.

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[7] 宋珍珍.胰岛素自身免疫综合征3例临床分析及文献复习.福建医科大学硕士学位论文.2017.