“过山车式”的甲功结果 | 全国检验与临床思维案例
甲状腺激素受到垂体-甲状腺轴的调控，使得甲状腺各激素保持动态平衡，确保机体不发生甲亢或甲减的病理状态。但在某些特殊情况下，如医疗活动中会打破甲状腺调控的动态平衡，导致甲状腺功能异常。
生物靶向药是目前临床常见的抗肿瘤药物，不仅对原发性肿瘤有很好的疗效，而且副作用小，应用前景十分广阔。然而，某些靶向药可能会作用在甲状腺上，导致甲状腺破坏，引发甲状腺功能异常变化。且看下面“过山车式”的甲功变化。
患者，女，33岁，已婚。2018年确诊“左肺鳞癌”化疗，因左侧背部癌转移，辗转昆明、北京等多地进行治疗。
2019年12月因肩胛疼痛至我院放疗科就诊，于2020年1月14日至2020年2月12日行“左肩胛病灶姑息止痛放疗”，放疗部位：左背部肩胛病灶区，照射总剂量和分割方式：DT40Gy/20F/20d；DT200cGy/F，并予唑来膦酸抑制骨质破坏。
患者于9月18日至放疗科行左肩胛转移病灶放疗10次。患者11月7日、11月29日返院复查评估出现病情进展，更换化疗方案为信迪利单抗：200mgD0，白蛋白结合型紫杉醇300mgD1联合卡铂0.35D1。
患者化疗后疼痛症状有缓解，今为进一步治疗来我院就诊，门诊以'左肺鳞癌肩胛骨转移'收入院。自发病以来，病人精神状态良好，体力情况较差，食欲食量差，睡眠情况良好，体重下降3公斤。
临床案例分析：
患者入院以来，在放化疗的同时，密切的进行甲状腺等功能的评估与检测。甲状腺功能监测提示：患者更换化疗方案后，甲状腺功能呈“过山车式”的变化。
经过与核医学科沟通，考虑是否为药物治疗引发的变化有关：患者于2019年11月29日更换化疗方案，由（GP方案）吉西他滨(1.6gD1,DDP:40mg D1-2治疗)更换为：信迪利单抗(200mgD0，白蛋白结合型紫杉醇300mgD1联合卡铂0.35D1)。
检验案例分析：
2020年2月13日后，入我院行甲状腺功能检测结果见表1
表1 患者自2月13日至11月5日甲功变化表
备注：T3：三碘甲状腺氨酸；T4：四碘甲状腺素；TSH：促甲状腺激素；Tg：甲状腺球蛋白；Tg-Ab：抗甲状腺球蛋白抗体；TPO-Ab：抗甲状腺过氧化物酶抗体；FT3：游离三碘甲状腺素；FT4：游离甲状腺素。
患者甲功在近2个月（2月13日至5月26日）经历了：从正常甲状腺功能发展到重度甲亢，最终到重度甲减，变化如同“过山车”式。甲功变化趋势见图1。
图1 患者自2月13日至11月5日甲功变化趋势图
备注：对于轻度和重度甲亢、甲减的划分标准，我们暂定为：轻度甲亢：FT3和（或）FT4升高，且＜2倍参考上限；重度甲亢：FT3和（或）FT4≥2倍参考上限；甲减严重程度划分：轻度甲减：TSH水平在4.2-30IU/L；中度甲减TSH水平：30-100IU/L；重度甲减TSH水平：＞100IU/L。
机制如何发生？通过查看患者用药考虑:信迪利单抗药物作用。通查得知：信迪利单抗可能的不良反应包括甲状腺减退症[1]。在使用该药初期通常以甲状腺细胞破坏为主，导致滤泡内大量的甲状腺激素释放入血，进而患者并发甲亢；后期甲状腺激素释放殆尽，甲状腺激素降低，以甲状腺减退变化为其表现。
从甲状腺功能指标看，无论是T3、T4、TSH、FT3、FT4，还是血清Tg水平异常变化，均支持甲状腺细胞被破坏。患者6月29日服用“优甲乐”后，甲状腺功能指标有所恢复，甲减症状有所缓解。
此外，该案例患者Tg-Ab增高考虑信迪利药物破坏甲状腺细胞，甲状腺滤泡内大量Tg释放入血，刺激机体免疫反应，产生针对Tg的抗体，即Tg-Ab。血清Tg后来降低的原因分析是Tg-Ab增高，干扰Tg的检测，出现Tg的假阴性。所以检测血清Tg需要同时检测Tg-Ab[2]，方可知道Tg检测的结果是否准确。
程序性细胞死亡蛋白1(programmedcell death protein 1，PD-1)单抗成为近年肿瘤免疫治疗领域最炙手可热的药品。国产的PD-1信迪利单抗(sintilimab)也先后批准上市。信迪利单抗是PD-1/PD-L1抑制剂药物之一，在肺癌治疗过程中使部分患者的生存时间得到了明显延长[2]。
PD-1抗体彻底改变了NSCLC的治疗格局，成为肺癌患者的新希望。信迪利单抗是我国最新批准的PD-1/PD-L1抑制剂药物之一，相较于其他同类型药物，其价格具有极大优势。
信迪利单抗通过与PD-1结合，抑制其与PD-L1及PD-L2的相互作用，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的相关分子通路，再次激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而杀伤肿瘤。
相关研究结果提示,信迪利单抗联合化疗能极大延长患者的生存时间，其不良反应主要为发热、肺炎、红/白细胞减少、血小板减少、皮疹、肺炎、腹泻及结肠炎、肝肾功能损伤、心肌炎、重症肌无力或横纹肌溶解等，免疫相关AE发生率约为54%[3]。
如果患者在甲状腺破坏初期，行SPECT甲状腺扫描（碘125扫描），很可能会出现不摄取碘的情况，此时影像扫描结果与实验室检测结果不一致，临床上称之为“分离现象”，为甲状腺破坏的特异表现，具有较高的临床价值。
临床案例总结：
甲状腺功能在短时间内“过山车式”的变化，特别考虑采用了某些特殊治疗。临床和检验需要及时沟通，寻找出可能影响甲功的各种因素，逐一分析，逐一判断，明确出导致异常的原因，避免临床对实验室的结果造成疑问或质疑。
PD-1药物大量应用于肿瘤的治疗，取得很好的疗效，但同时也需要关注其副作用，特别是甲状腺和心肌的破坏。使用 PD-1抑制剂的患者经历甲状腺毒症之后，其甲状腺功能可能恢复正常，部分转归为甲减。
因此，应继续观察本例患者甲状腺功能的变化，若转归为甲减，则应根据临床症状和TSH水平考虑采用甲状腺激素替代治疗。该病例提示临床需提高对PD-1抑制剂引起的甲状腺功能障碍的认识。此外，对该类患者的管理需加强多学科合作。
检验案例总结：
全自动化学发光免疫分析仪为实验室的重要设备，由于其灵敏度高、精密度好、通量高而广泛应用，特别是在感染性疾病、肿瘤、内分泌等方面应用较为突出。
众所周知，激素是人体内分泌细胞分泌的微量高效能化学物质，虽然在人体含量极低（ng/mL或pg/mL），但对机体的代谢发挥着重要作用。实验室要充分使用好全自动化学发光仪，则必须做好：室内质控、室间质评、性能验证等，方可确保检验结果的准确。
当遇到与历史值有较大变化的时候，除了查看实验室质量控制、核对样本等手段外，还需要与临床取得联系，找出分析前的可能原因，如患者状态变化、采血部位、采用的某些特殊药物、采取的手术等，这些均可能导致实验室的结果异常变化。
点评专家：邓智勇教授，主任医师，云南省肿瘤医院核医学科
生物靶向药是目前治疗肿瘤的一个全新方向和重要手段，由于其特异性高，副作用小，疗效肯定，受到临床的广泛认可。但其副作用认识还不够充分，需要更多的方向与认识。实验室结果异常，前后变化较大，应双方充分沟通交流，甚至联合药学等多学科会诊，找到原因，更好的服务患者。
参考文献
[1]中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会.甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识（2017版）[J].中国肿瘤临床2018年第45卷第1期.
[2]中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会.甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识（2017版）.中国肿瘤临床2018年第45卷第1期.
[3]米虽才，陈志明，罗建文，郑文慧.宜肺扶正抗癌汤联合信迪利单抗、培美曲塞治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床效果[J].中国现代医生2021年2月第59卷第5期.
[4]孙潇泱，蒋晶晶等.PD-1抑制剂所致甲状腺毒症1例报告[J].中国临床医学2019年6月第 26卷第 3期.
END
说明：本文为原创投稿，不代表检验医学新媒体观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。