【2881】刘天舒教授解读｜食管癌免疫治疗大显 “食”力，多线并进 指南护航，开启新“食”代
2021年，免疫治疗在食管癌治疗领域可谓独占C位：
· 在中国，2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》迎来重大更新，指南与时俱进，首次将免疫治疗纳入转移性食管癌一线治疗的推荐疗法。
· 在全球，创新的前沿探索也不断传来喜讯，先有5月美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗成为全球首个食管癌术后辅助免疫疗法，又有近期ASCO大会上多项食管鳞癌一线免疫治疗III期研究成果陆续公布。
正值这一中国高发的肿瘤领域迎来丰收之际，【肿瘤资讯】近日特别邀请到国内食管癌领域的权威专家，复旦大学附属中山医院的刘天舒教授，就免疫治疗在食管癌的最新进展与未来展望进行分享。
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任
肿瘤早期研究病房主任
伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市
杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号
CheckMate -648开启食管癌治疗新前景
携超大样本规模首证双免疫“食”力
在刚刚落下帷幕的ASCO年会上，食管癌领域中最受人关注的焦点当属作为LBA入选大会的CheckMate -648研究结果。作为本届ASCO大会上汇报的目前食管癌领域规模最大的免疫治疗III期临床研究，CheckMate -648研究已于先前报道了阳性结果的喜讯，两大免疫治疗组均达到了总生存（OS）的主要终点，也首次证实了“免疫 免疫”、“无化疗”方案在晚期食管鳞癌一线治疗中的价值和前景。
研究设计
刘天舒教授介绍道：
此次ASCO会议上有多项一线治疗晚期食管鳞癌的III期研究结果公布，包括CheckMate -648研究、ESCORT-1st研究和KEYNOTE-590中国亚组研究，三组研究在设计上各有不同。其中，CheckMate -648研究为全球性研究，共纳入了970例患者，为食管鳞癌一线治疗领域全球样本量最大的研究；ESCORT-1st研究为国产PD-1单抗联合化疗的中国人群研究，纳入病例596例；而KEYNOTE-590此次公布的为中国亚组的研究结果，报道的病例数为106例。
CheckMate -648研究之所以在同类研究中备受重视，脱颖而出，除了样本规模外，另一个原因在于其独特的研究设计。该研究共设计了3个组别，一组为纳武利尤单抗联合化疗组（O 化疗），另一组为双免疫治疗组，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O Y），而对照组为化疗组（氟尿嘧啶 顺铂）。这同样也是全球首个 “无化疗” 方案在食管鳞癌一线治疗的探索，旨在开启食管鳞癌 “去化疗” 的新前景，因而具有绝对意义上的创新性。
全人群获益不受PD-L1限制
“去化疗”方案极具吸引力
本次大会上，CheckMate -648的研究数据为首次发布。结果显示，尽管CheckMate-648研究将PD-L1表达≥1%的患者作为主要研究人群，但与单纯化疗（氟尿嘧啶 顺铂）相比，在所有人群中，O 化疗与O Y均取得了优于单纯化疗的OS，且获益均具有统计显著性：
· O 化疗组：13.2个月 vs 化疗组10.7个月（HR = 0.74）
· O Y组：12.8个月vs 化疗组10.7个月（HR = 0.78）
O 化疗/O Y组全人群OS
而在PD-L1阳性患者中，免疫治疗获益更为显著：在O 化疗组中，OS获益幅度可超过6个月，达到15.4 个月（化疗组：9.1个月，HR = 0.54）。O Y组中，OS获益幅度为4.6个月，达到13.7 个月（化疗组：9.1个月，HR = 0.64）。
对于研究中免疫治疗的疗效，刘天舒教授表示：
这一研究结果提示，无论患者PD-L1表达高低，免疫治疗与化疗相比都具有治疗优势，而在其他同类研究中也看到了类似的结果，侧面印证了这一结论；当然，如果患者的PD-L1表达较高，在加入免疫治疗后，患者的生存获益会更大。整体而言，两个免疫治疗组对比化疗的全人群OS获益都令人满意，提示免疫联合方案用于食管鳞癌一线，疗效整体优于标准化疗。
不仅如此，刘天舒教授还认为，“无化疗”组取得的结果蕴含意义重大：
在晚期消化道肿瘤当中，尤其是食管癌和胃癌，化疗一直是最为重要的治疗手段，但化疗的毒性却是临床医生与患者所不能回避的问题，肿瘤患者及其家属对于化疗往往也心怀恐惧。如何去除化疗的毒性，只保留药物的有效性，一直是众人梦寐以求的目标，因此去化疗也是当前肿瘤临床研究中的热点课题，尤其是食管癌患者整体耐受性相对较差，如果能有一种治疗方案可以不含化疗药物，则将会给予患者极大的治疗信心。
CheckMate -648研究中双免疫治疗不但有效，且一旦起效，获益可长达近1年，全人群缓解持续时间（DoR）达11.1个月；并且整体安全性良好，3~4级不良反应发生率在三组中最低，仅为32%，同时没有常规化疗的毒副反应，在疗效和安全性两方面而言都具有独到的优势，因此对于食管癌患者而言极具吸引力。
立足一线，积极探索免疫治疗前线应用
近年来，免疫治疗在上消化道领域发展极为迅速，此次CheckMate -648的成功，加上先前同为上消化道一线治疗领域的姊妹研究CheckMate -649的成果，目前纳武利尤单抗的III期研究成果已经覆盖了上消化道所有部位和病理类型的癌症的一线治疗，包括胃癌、食管癌和胃食管连接部癌，以及鳞癌和腺癌。
作为CheckMate -648/649两项重磅研究的参与者，刘天舒教授点评道：
晚期上消化道肿瘤的治疗进展整体较为缓慢，特别是一线治疗中，长期以来几乎只有化疗可用，疗效目前已遇到了瓶颈，生存获益通常不足1年。免疫治疗的出现为这一现状带来了转机，其探索最初从晚期后线起步，逐步向前线推进，最终收获了以CheckMate -648/649为代表的一线治疗成果，有望将免疫治疗带到未来一线标准治疗的地位。
当这些药物和方案晚期一线治疗当中得到证实以后，能否将免疫治疗的应用再往前移，也就是用在消化道肿瘤的围手术期的治疗中，也就成为了研究的热点。目前，我们已经看到了以CheckMate -577为代表的可喜成果，这是一项全球性的III期研究，该结果显示纳武利尤单抗用于术前接受过新辅助同步放化疗后R0切除，术后有病理学残留的患者辅助治疗，中位无病生存期（DFS）较安慰剂组提高到2倍（22.4 个月 vs 11.0个月）。
今年，纳武利尤单抗的这一适应证已获美国FDA批准，成为全球首个食管癌术后辅助免疫疗法，也填补了食管癌术前放化疗序贯手术切除后的辅助治疗这一临床空白，为临床提供了最新的证据：基于这一成果，对于术后病理学数据不理想的这部分患者，免疫治疗成为了可减少复发的全新治疗选择。
与时俱进，CSCO指南及时更新免疫治疗推荐
食管癌免疫治疗在全球不断取得重要突破的同时，国内的CSCO（中国临床肿瘤学会）也与时俱进，在四月发布的2021版《CSCO食管癌诊疗指南》中，首次将免疫治疗纳入晚期转移性食管癌一线治疗的推荐。其中，基于先前CheckMate -649研究中取得的该领域全球首个OS、无进展生存（PFS）双优效结果，目前纳武利尤单抗 氟尿嘧啶类 奥沙利铂已被II级推荐用于CPS≥5、HER2阴性的食管腺癌（1A类证据），为目前指南的食管癌一线免疫治疗中最高级别推荐。
对此，刘天舒教授总结道：
CSCO指南目前已越来越注重国内的研究数据，这一推荐也考虑到了CheckMate -649研究中纳入的数量可观的中国患者。此外，CheckMate -577研究中的方案这次同样被新增纳入指南，列为II级推荐（1A类证据），成为首个被纳入指南的食管癌围手术期免疫疗法。此次公布的CheckMate -648研究与CheckMate -649、CheckMate -577的一大共同之处在于，这些研究都有我们中国患者和研究者参与的身影。中国是上消化道癌症高发国家，在这一领域，相信未来的CSCO指南也必将会基于更多的循证医学证据做出实时的更新，尤其是会将更多中国数据采纳到指南推荐的考量之中，以追求让更多更创新的治疗手段尽快惠及广大中国患者。
排版编辑：Kaela