【综述】进袭性库欣病：分子病理及其治疗方法

《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 2021 年6月16日在线发表日本Kobe University Hospital的Masaaki Yamamoto , Takahiro Nakao, Wataru Ogawa, Hidenori Fukuoka撰写的综述《进袭性库欣病：分子病理及其治疗方法。Aggressive Cushing's Disease: Molecular Pathology and Its Therapeutic Approach》（doi: 10.3389/fendo.2021.650791.）。

库欣病是由高皮质醇血症介导的分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤(ACTHomas)引起的综合征性病理状态。它可能有严重的临床病程，包括感染、精神障碍、高凝状态和代谢异常，尽管肿瘤通常较小，无进袭性。高达20%的ACTHomas表现出进袭性行为，且与手术预后差、术后复发、严重的临床病程和高死亡率有关。虽然在库欣病的种系和体细胞变化中已经发现了一些基因变异，但尚不清楚进袭性ACTHomas的病理生理学。本文就ACTHomas的进袭性、病理、药物治疗现状及未来展望作一综述。Crooke’s细胞腺瘤(CCA)、Nelson综合征和促肾上腺皮质激素细胞垂体癌是分泌超生理量的ACTH的典型难治性垂体肿瘤。虽然临床上无症状，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是一种进袭性分泌ACTH的垂体腺瘤。在这篇综述中，我们从遗传学、病理学和实验证据的分子角度，总结了目前对进袭性ACTHomas，包括肿瘤的病理生理学的理解。进袭性ACTHomas的治疗在临床上具有挑战性，通常对标准治疗(包括手术、放射治疗和已确定的药物治疗(如帕瑞肽和卡麦角林)具有耐药性。替莫唑胺是治疗这些肿瘤最常用的药物。有报告显示，难治性ACTHomas的几种治疗方法包括化疗，如环己基-氯乙基-亚硝基脲联合5-氟尿嘧啶（cyclohexyl-chloroethyl-nitrosourea combined with 5-fluorouracil），或针对，包括血管内皮生长因子受体、细胞毒性T淋巴细胞抗原4、程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和PD-1配体等多种分子的靶向治疗。遗传和实验证据表明，一些可能的治疗候选，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，周期蛋白依赖性激酶抑制剂和BRAF抑制剂。为进袭性ACTHomas开发新的治疗方案是一个新兴的任务。

介绍

库欣病是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤(ACTHomas)引起的高皮质状态。尽管大多数ACTHomas可以通过经蝶入路成功切除，但多达20%的ACTHomas表现出进袭性行为，这是根据临床行为定义的，具有普遍侵袭性、高复发率、对最佳标准治疗缺乏反应。或有不典型的病理表现，包括癌样特征。这些结果导致手术和激素预后不良。Crooke细胞腺瘤(CCAs)是一种具有特征性病理特征的进袭性ACTHomas。双侧肾上腺切除术后，ACTHomas可转变为侵袭性，这种肿瘤称为Nelson综合征。在垂体癌中，最具进袭性的肿瘤性质，促肾上腺皮质激素细胞垂体癌紧随其后或伴随分泌PRL的垂体癌是最常见的特征。患者经常有一个临床严重的过程，由于促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，他们的管理是具有挑战性的。相反，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)表现出进袭性肿瘤行为，而不存在高皮质醇血症。本文就难治性ACTHomas的定义、病理生理学和治疗进行综述，并为今后的研究提供方向。

进袭性ACTH腺瘤

Crooke细胞腺瘤

Crooke改变的特征是由于长期暴露于内源性或外源性糖皮质激素过量，包括库欣综合征，导致正常促肾上腺皮质激素细胞核周细胞角蛋白丝大量积累。病理表现为苏木精和伊红染色显示嗜酸性核周围透明样表现。Kovacs等在1981年也在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中发现了Crooke改变。称作Crooke 细胞腺瘤(CCAs)。在几个报告中，ACTHomas 的Crooke改变的频率从36%变化到100%,这变化是有严重高皮质醇血症显著增加的情况下,至少四倍大于尿游离皮质醇（UFC）正常范围上限。当Crooke细胞占肿瘤细胞的50%以上时，诊断CCA。相比未发生Crooke改变的大ACTHomas，Crookeda瘤表现有大腺瘤(77.2%)的高发生率，更具进袭性行为，伴侵袭海绵窦(79.2%)。它们也可以转变为转移性垂体癌，这在以前显示有7.5%的患者。部分CCAs(24.4%)临床静默性。由于海绵窦侵袭频率较高，CCAs术后复发率为66%。

Nelson综合证

在1958年报告第一例Nelson综合证，一个33岁的女性由于难治性库欣病接受双侧肾上腺切除术。3年后出现皮肤色素沉着和视觉障碍，ACTH水平升高。这些症状在垂体瘤手术切除后得到改善，病理上表现为ACTH的产生。因库欣病行双侧肾上腺切除术后，8-38%的患者出现Nelson综合征。

积累的数据表明，该综合征的几个危险因素，包括双侧肾上腺切除术后血浆ACTH快速升高，类固醇替代治疗不足，经蝶窦手术(TSS)后残留的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，年纪轻，并分析了促肾上腺皮质激素细胞肿瘤标本的组织病理学特征。双侧肾上腺切除术后第一年血浆ACTH水平升高超过100 pg/mL与Nelson综合征的发生有关。

从组织学角度看，Nelson综合征肿瘤与Cushing病肿瘤没有区别。尽管Ki-67低表达(通常少于3%)，肿瘤行为具有进袭性和侵袭性。Nelson综合征最常见的临床表现是皮肤色素沉着，血浆ACTH水平明显升高。由进袭性肿瘤引起的双颞侧偏盲和进行性视力丧失是临床需要解决的重要问题。因此，定期随访应采用MRI监测。

促肾上腺皮质激素细胞垂体癌

垂体癌目前的定义是伴有颅脑脊髓播散或转移到其他类型组织的垂体肿瘤。垂体癌仅占来自垂体前叶的垂体肿瘤的0.1-0.2%。在流行病学上，垂体癌的患病率没有性别差异。转移通常发生在中枢神经系统，其次是肝脏、骨和肺。垂体癌的具体症状是不存在的，并取决于转移区域，如听力损失、共济失调或运动障碍。CT和MRI最常用于鉴别转移区域，根据最近的病例报告，¹⁸F-FDG、¹¹¹In标记的奥曲肽和⁶⁸Ga-DOTANOC闪烁扫描显像也很有用。

没有病理标准来区分进袭性腺瘤与垂体癌。以下形态学特征对预测垂体腺瘤的恶性变没有帮助:细胞增多，核和细胞多形性，有丝分裂活性增加，坏死，硬膜和/或骨侵犯，这些通常与恶性肿瘤相关。

在内分泌表现上，85 - 90%的垂体癌表达垂体激素，15 - 20%的垂体为癌临床无功能。分泌泌乳素或ACTH的垂体癌是最常见的，其次是生长激素和其他罕见的激素。在一篇文献综述中，促肾上腺皮质激素细胞垂体癌是垂体癌中最常见的(34.7%)，其次是分泌泌乳素的细胞(23.6%)和零细胞(15.3%)垂体癌。促肾上腺皮质激素细胞垂体癌通常是由一组具有进袭性表型的肿瘤发展而来，如侵袭性、快速生长和容易复发。31例CCAs患者中，有超过80%的患者出现单一或多次复发，2例患者出现促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。双侧肾上腺切除术后发生的Nelson综合征也有可能发展为癌。此外，SCAs恶性变的报道非常罕见。

关于预后，一个病例系列的15例垂体癌患者报告66%的患者在1年内死亡，20%的患者在确诊后9-18个月的最后随访时存活。最近的一项综述显示62例患者中34例(55%)在诊断为垂体癌后约10个月内死亡。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCAs)

SCAs被定义为表达ACTH的垂体肿瘤，缺乏库欣综合征的临床症状和自主分泌皮质醇的证据，诊断为无功能垂体腺瘤。将SCAs与其他无功能垂体腺瘤区别开来的临床重要性在于其进袭性性质。在所有垂体腺瘤中，SCAs的患病率为3%至6%，在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中低于40%。

与其他无功能垂体腺瘤(如静默性性腺激素腺瘤[SGA]和零细胞腺瘤)相比，SCAs患者更为年轻，主要为女性，具有更高的巨大腺瘤患病率和与海绵窦侵袭的相关性。在无功能垂体腺瘤的影像学研究中，MRI T2WI上可见SCAs的囊性或出血性改变。无论肿瘤大小如何，在SCAs中多发性微囊性改变更为常见，且对SCAs具有高度特异性。这些多发性微囊与SCA病理发现的假乳头（pseudopapillary）特征相关。根据WHO分类，SCAs分为2个亚型:1型(致密颗粒型)和2型(稀疏颗粒型)。1型SCAs表现出与典型的ACTHomas相似的强ACTH免疫反应，而2型SCAs表现出弱的局灶性表达。在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中缺乏半乳糖凝集素-3的表达可以作为SCAs的病理诊断，而不是功能性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。在2型SCAs中，与肿瘤进袭性相关的纤维母细胞生长因子受体-4、基质金属蛋白酶-1和β1整合素的表达水平高于1型SCAs的，提示属不同的肿瘤病理，但目前尚不清楚这两种亚型是否确实影响肿瘤行为。

尚不清楚在这些患者中ACTH水平升高和正常皮质醇血症之间差异的潜在机制。到目前为止，已经报道了各种假说。首先，SCA由垂体中叶（intermediate lobe）驱动，而垂体中叶分泌ACTH的能力较低。然而，这一概念在随后的研究中没有得到确立。第二个假说是，SCAs主要分泌未加工的高分子量ACTH(也称为大ACTH)，其在受体结合水平上与成熟ACTH竞争。另一种机制被认为是细胞内ACTH降解增加，导致细胞膜ACTH胞吐不足(49)。激素原转化酶(prohormone convertase, PC)作为POMC（阿黑皮质素原）翻译后过程中的关键酶，其表达水平决定了SCAs与库欣病之间的特征性差异，是目前被广泛接受的概念。POMC被PC1/3和PC2分别切割成具有生物学活性的ACTH和α- MSH（促黑激素）。一些报告表明，与典型的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相比，SCAs表现出PC1/3蛋白表达水平下降，同时PC1/3 mRNA表达下调。

在部分促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，3.9%的患者中报道了SCA和库欣病之间的肿瘤表型双向转化，转化周期为1 - 7年。有趣的是，在同一垂体腺瘤中随着时间的推移观察到PC1/3的表达水平的改变。在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，临床表型与PC1/3 mRNA或蛋白水平相关，表明PC1/3表达水平在决定这些肿瘤表型特征中起重要作用。

分子病理

典型ACRH腺瘤及其进袭性

ACTHomas最常见的遗传原因是14-3-3结合基序中的体细胞泛素特异性蛋白酶8 (USP8)变异（he somatic ubiquitin-specific protease 8 (USP8) variant within the 14-3-3 binding motif），约占这些肿瘤的20-60%。USP8变异的潜在机制被认为是通过增加该酶的去泛素化活性来介导的，导致表皮生长因子受体(EGFR)过表达。表皮生长因子受体(EGFR)在促肾上腺皮质激素(ACTH)细胞中的过度表达已被证明是ACTHomas的发病机制之一，因为其增殖增强和ACTH分泌过量。在USP8野生型ACTHomas中，已识别出USP48催化区内的p.Met415变体。然而，这些基因变异在小肿瘤中发现，与ACTHomas的肿瘤进袭性无关。BRAF p.V600E变体也在其他癌症中发现，已在分泌ACTH的大腺瘤中发现。然而，由于其低发生率，仍不清楚肿瘤行为。

USP8野生型ACTHomas的下一代测序发现，TP53致病变异与更大的侵袭性肿瘤相关，包括来自Nelson综合征或垂体癌患者的肿瘤。带有野生型USP8的TP53变异与染色体不稳定性、非整倍性和肿瘤侵袭性相关。另一个可能与肿瘤进袭性相关的基因是CABLES1，它是促肾上腺皮质细胞激素中主要的糖皮质激素依赖的细胞周期调节因子。最近，ATRX基因的突变，作为神经内分泌肿瘤的驱动突变之一，调节染色质重塑和端粒维持，已被证明与进袭性垂体腺瘤相关，特别是在ACTHomas中。ATRX基因突变与肿瘤标本中ATRX表达的缺乏相关。在患有进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的儿童或青年患者中，已经发现CABLES1基因存在功能缺失的体细胞突变。

作为种系突变，MEN1、PRKAR1A、CDKN1B和AIP基因应该被认为是一种年轻起病的遗传综合征表型。据报道，在儿童进袭性库欣综合征中，DICER1基因在由DICER1综合征引起的产生ACTH的垂体母细胞瘤中起着因果作用(causal role )(表1)。由于DICER1是前体裂解为成熟microRNA所需的酶，包括microRNA在内的非编码RNA与垂体产生ACTH的肿瘤的发病机制及其进袭性有关。

表1库欣病的致病基因及其与进袭性的关系。

Crooke细胞腺瘤(CCAs)

CCAs的遗传原因尚未得到阐明。在组织病理学结果中，Ki-67评分在预测肿瘤增殖和进袭性方面有局限性。与Ki-67标记指数不同，miR- 106b-25及其宿主基因MCM7(微染色体维持复合体(MCM)蛋白家族的一员)已被证明是与(包括CCAs的)产生ACTH的侵袭性垂体腺瘤的肿瘤复发和进展相关的新标志物。

Nelson综合征

尚不完全清楚Nelson综合征垂体肿瘤发生和自主ACTH分泌的潜在机制。促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-releasing hormone, CRH)过度活跃被认为是促肾上腺皮质激素(ACTH)显著升高和肿瘤侵袭性增大的发病机制之一。这些肿瘤最初来源于单克隆细胞。促肾上腺皮质激素细胞和POMC基因转录后过程中的必要转录因子(如Ptx1、Tpit、NeuroD、Nur77)被适当保全，从而形成成熟的POMC产物。在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的分子功能方面，肿瘤上的CRHR1和AVPR1b受体对其配体表现出良好的应答性。有趣的是，有报道称在Nelson综合征患者中糖皮质激素受体(GR)基因杂合性缺失，而Nelson综合征中促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的糖皮质激素受体(GR)表达保持不变，与库欣病相似。在Nelson综合征的一些肿瘤中，已经发现放疗后TP53功能丧失。在诊断为Nelson综合征之前的库欣病的主要管理模式(垂体手术和放疗(RT)，然后肾上腺切除术)已被报道为最高风险和肿瘤进展的预测因子。

垂体癌

垂体癌的发病机制由于其低发生率而尚未被完全了解。然而，TP53变异或ATRX变异已在一些促肾上腺皮质激素垂体癌中被发现。由MSH2基因突变并发垂体癌引起的Lynch综合征已有1例报道，表明该肿瘤易发综合征（tumor-prone syndrome）与垂体肿瘤有关。然而，需要进一步的研究来阐明垂体腺瘤转变为恶性行为的潜在机制。

静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤

功能性ACTHomas转变为SCAs非常罕见(3.9%)。通过对人垂体腺的解剖病理研究，提示SCA起源于中间部POMC阳性细胞，而ACTHomas起源于前叶。利用他莫昔芬诱导的Pax7^CreERp/WT R^bflox/flox小鼠进行的一项动物研究证实了这一假设，该研究显示，表达Pax7的垂体中间叶中Rb的缺失引起细胞增殖，导致肿瘤发生且表达POMC，而没有循环ACTH升高。关于SCAs的遗传原因，候选基因尚未明确，USP8突变通常在功能性和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中发现。SCA的免疫组化分析表明，SCA中一些与肿瘤进展和转移有关的蛋白表达较低，如β -半乳糖结合蛋白galectin-3和属于kallikrein家族的KLK10，而功能较强的ACTHomas可能是其侵袭性的一种机制。在SCA中，CDKN2A表达较低，cyclin D1表达上调，而ACTHomas表达较低，已被证明是其进袭性行为的另一个原因。最近，利用RNA-seq和基于质谱的蛋白质组学技术对SCAs和功能ACTHomas的基因和蛋白表达进行比较分析，揭示了内质网(ER)通路中蛋白加工相关基因的下调和PCSK1N的上调。PC1/3编码PCSK1基因的抑制剂。这些结果提示了这些肿瘤缺乏活跃的ACTH分泌的一个原因。此外，与功能性的ACTHomas相比，细胞外基质(ECM)蛋白簇在SCAs中下调，表明这与它们的侵袭行为有关。

治疗

手术是控制难治性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤体积的一线治疗，尽管术后复发率仍然很高。放射外科是治疗术后残余肿瘤或肿瘤复发进展的重要选择。立体定向放射外科在较低的不良事件发生率和较早的缓解方面尤其优于放射外科。在进袭性ACTHomas，在大多数情况下需要药物治疗，其次是手术和放射外科。虽然高皮质醇血症可以通过肾上腺或靶向糖皮质激素受体（GR）药物控制，但靶向治疗ACTHoma的效果仍然是一个挑战。包括围手术期，诊断后可立即开始治疗，直到得到高皮质醇血症（until hypercortisolemia is collected）。

手术

即使是进袭性的ACTHomas，由在垂体手术有广泛经验的熟练的神经外科医生进行外科治疗仍然是一线治疗的选择。根据神经外科医生的偏好，可以进行内镜下或显微镜下经蝶切除手术（TSS） 。建议术前进行药物治疗以改善高皮质醇血症，主要使用类固醇生成抑制剂，包括美替拉酮、酮康唑和osilodrostat，伴或不伴氢化可的松替代。由于难治性库欣病患者包括控制不佳的糖尿病、低钾血症、静脉血栓栓塞、胃肠道出血和骨质疏松症等并发症发生率较高，病情复杂，围手术期需要多种药物治疗，如胰岛素、盐皮质激素拮抗剂、抗凝剂、质子泵抑制剂和抗骨质疏松药物。

在最近的一次系统回顾中，初次手术中大肿瘤的完全手术缓解率和复发率为68%(95%置信区间[CI];60-76)和30% (95% CI;18-43)，修正性手术（revision surgery ）缓解率和复发率为49% (95% CI，23-75)和45% (95% CI，0-98)。如果肿瘤延伸到鞍上区域，则需要经颅入路。在一篇关于ACTHomas初始手术的文献综述中，在所有肿瘤中有12-20%的肿瘤被确诊为Knosp 3 - 4级，36例患者中有12例(33.3%)达到了缓解标准，表明这些肿瘤迫切需要进一步的治疗方案。对Nelson综合征，垂体手术是一线治疗；然而，完全缓解率取决于垂体肿瘤是否延伸到鞍外区域，类似于普通的垂体肿瘤。

放疗(RT)

立体定向放射治疗(SRT)，包括伽玛刀(GK)、射波刀和质子束放射治疗，已经成为主流，而不是传统的分割放射治疗(CRT)，如果虽然经蝶手术（TSS），但在MRI上仍可见残余或复发肿瘤，则可作为进袭性库欣病的第二种治疗选择。由于近年来药物治疗的发展，二线治疗的选择需要根据MRI上肿瘤的进展速度、病理表现和患者背景进行个体化。在2000年至2017年的系统综述中，95%的患者(83.3-100%)的肿瘤得到了控制，中位随访时间为56个月(2-17年)。SRT随访5 =10年，激素控制达到54.68%，但生化缓解的定义尚未统一。然而，在最初缓解后，RT的复发率为20-32%，中位时间为25.5=37个月(范围6- 60)。库欣病患者的放射不良反应包括垂体功能低下[12.3-52%(中位22.6%)]、视觉毒性(0-39%)和颅神经病变(0-5.5%)已有报道，而继发性脑肿瘤则尚未发生。激素恢复正常的中位时间为12-25个月。在进袭性库欣肿瘤中，激素控制的平均时间可能比非进袭性库欣肿瘤更长(33.0±5.0 vs 23.5±6.3个月)。对于CCAs患者，SRT对没有Crooke透明样变的ACTHomas一样有效。

药物治疗

库欣病患者的药物治疗有三个治疗靶点:针对垂体的治疗、针对肾上腺的治疗和靶向皮质醇组织。进袭性库欣病通常伴有显著的高皮质醇血症，针对肾上腺的类固醇生成抑制剂，包括酮康唑、美替拉酮和依托咪酯，可作为急性期干预或术前治疗的首选。在慢性期，或肿瘤术后有残余肿瘤过度分泌ACTH，可能需要进一步的药物治疗。垂体靶向药物，如第二代生长抑素受体配体(SRLs)，帕瑞肽，卡麦角林是一种多巴胺受体激动剂，可能是下一个使用或不使用类固醇生成抑制剂的治疗选择。

我们的稿件主要集中于垂体靶向治疗，包括目前已批准和正在开发的药物(图1)，并描述了靶向肾上腺的药物和外周血糖皮质激素受体（GR）阻滞剂。

图1 库欣病的靶向药物及其机制研究。TMZ 替莫唑胺；RTK，酪氨酸激酶受体。

生长激素抑制素受体配体

第一代SRL，奥曲肽和/或兰瑞肽，主要靶向SSTR2，由于其膜SSTR2的低表达，在大多数ACTHomas中无效。帕瑞肽（parireotide）是靶向SSTR1、2、3和5的第二代SRL，对SSTR5具有最高亲和力，已被批准为治疗ACTHomas的有前途的药物。在最近的一项荟萃分析中，帕瑞肽在41.1% (95% CI, 32.7-49.8)的患者中显示出皮质醇正常化的有效性。

在分泌ACTH的大腺瘤中，已经报道帕瑞肽的初步治疗使ACTH减少和肿瘤缩小。此外，在一些分泌ACTH的大腺瘤病例中显示了快速ACTH和皮质醇抑制作为术前治疗的有效性。相反，有报道称，从ACTH减少中逃逸，甚至出现了ACTH的异常升高，表明进一步的研究将阐明该药物对进袭性ACTHomas的影响。

帕瑞肽对CCAs的影响仍在争论中，需要进一步的研究来阐明这种具有挑战性的进袭性肿瘤的疗效。在Nelson综合征中，帕瑞肽对ACTH减少和肿瘤缩小有充分的疗效。帕瑞肽治疗Nelson综合征的多中心试验已被报道。在本试验中，患者接受帕瑞肽皮下(s.c.)每日2次治疗1个月(n=8)，然后接受每月帕瑞肽LAR治疗6个月(n=5)。接受皮下帕瑞肽治疗的8例患者中有5例显示ACTH减少完全缓解(CR)， 有2例部分缓解(PR)，接受帕瑞肽LAR治疗的5例患者中有3例完全缓解（CR）, 1例部分缓解（PR）。然而，6例高血糖患者未观察到肿瘤缩小。

免疫组化分析显示，与零细胞腺瘤和静默性性腺激素细胞腺瘤（SGAs）相比，SCAs中SSTR2和SSTR5的表达较高。在SCAs中，也大量表达SSTR3。尽管尚未确定生长抑素类似物对SCAs的疗效，帕瑞肽 LAR (PASSILCORT;(ClinicalTrial.gov identifier, NCT02749227)正在进行二期随机临床试验，以治疗残留或复发性SCAs。

多巴胺受体激动剂

由于多巴胺2受体(D2R)经常在ACTHomas上表达，多巴胺受体激动剂卡麦角林在约20% - 30%的库欣病患者中被证明是一种有效的药物。在最近的一项多中心研究中，在微腺瘤和大腺瘤之间，卡麦角林在减少激素方面的疗效没有差异。尚不清楚卡麦角林对CCAs的作用。尽管一些病例报告显示卡麦角林已成功治疗Nelson综合征，但卡麦角林对此类进袭性肿瘤的疗效有限。在SCA中，有一个病例报告显示卡麦角林在SCA患者中可诱导肿瘤缩小，其中D2R的表达已被原位分子杂交技术所证实(in situ hybridization)。然而，据报道，SCAs的D2R mRNA水平低于ACTH阴性的无功能腺瘤。

替莫唑胺（Temozolomide）

替莫唑胺是治疗侵袭性垂体腺瘤和垂体癌的最新证据。尽管在大多数国家保险没有覆盖，对包括库欣病的难治性分泌激素和无分泌垂体肿瘤，替莫唑胺是一个有前途的治疗选择。

因为其显著的临床效益，该药物最初用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)。它是一种烷基化剂，能够甲基化特定鸟嘌呤残基，通过触发肿瘤凋亡导致DNA损伤。然而，存在O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)与替莫唑胺(temozolomide)的作用相反，这是一种DNA修复酶，可以从O6 -甲基鸟嘌呤中去除甲基。因此，MGMT在GBM肿瘤中的高表达水平与耐药性相关。

头两例垂体癌在2006年被报道，他们在接受包括手术、多巴胺激动剂、生长抑素类似物、放疗和化疗等初始治疗后成功地接受替莫唑胺治疗。在这篇报道之后，超过150例垂体癌或进袭性垂体腺瘤患者接受了替莫唑胺治疗，显示了69%(33-86%)的缓解率，定义为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)。此外，42%(29-69%)显著的肿瘤体积缩小被证明是完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。

肿瘤尺寸缩小发生在替莫唑胺治疗后的1-6个月内。一份来自欧洲队列的报告指出，在3（6）个周期的替莫唑胺治疗后，23%(59%)的患者获得了最大的放射影响学反应，这表明大约40%的患者在6个月后经历了最大的放射影像学反应。此外，德国的一项调查还报告，在替莫唑胺治疗结束时，显示52%的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤缩小，21%的肿瘤稳定，26%的肿瘤进展。经过32个月的中位随访，37%的患者病情稳定，63%的患者病情进展。这些结果与之前在意大利和法国的发现一致。

虽然还没有进行替莫唑胺与安慰剂或其他治疗方案相比较的随机前瞻性试验或头对头研究，但替莫唑胺可能是进袭性垂体腺瘤和垂体癌的潜在推荐治疗选择。

在进袭性垂体肿瘤中，库欣病是最常见的类型，垂体腺瘤占45%，垂体癌占47%。一般来说，据报道功能性肿瘤，特别是泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，比无功能性肿瘤对替莫唑胺有较好的反应。在促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中对替莫唑胺的反应率估计为56%，而在泌乳素瘤中对替莫唑胺的反应率为44%，在生长激素细胞垂体瘤中对替莫唑胺的反应率为38%，在无功能肿瘤中对替莫唑胺的反应率仅为22%，这表明进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞垂体癌是很好的治疗候选者。事实上，用替莫唑胺治疗的5例Crooke 细胞腺瘤（CCAs），其MGMT表达低于非侵袭性ACTHomas，所有患者显示肿瘤大小部分或完全缩小。除了1例患者没有实验室数据记录外，这些患者的血浆ACTH水平也受到抑制。此外，德国的调查报告称，接受替莫唑胺治疗中位6个月（3-10个月）后，ACTH从基线时的42 (9-794)pmol/L下降到至少23 (10-276)pmol/L，然后在替莫唑胺治疗结束时增加到182 (12-671)pmol/L(122)。

在儿童中，替莫唑胺治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌相当罕见，导致治疗资料不足。在DICER1突变伴分泌ACTH垂体肿瘤的少数患者中，替莫唑胺的作用尚未明确显示。尽管由于缺乏数据，还没有确定的治疗过程，ESE指南建议替莫唑胺可能对成人有益。观察到的常见不良事件与在成人中观察到的类似，包括腹泻、便秘、恶心、血小板减少、头痛、晕厥和嗜睡。在SCAs中，替莫唑胺被认为是一种可能的化疗药物，因为它的MGMT低表达。已有几例用替莫唑胺治疗SCAs的报告。Ceccato等报道了2例SCA患者接受替莫唑胺治疗:1例与帕瑞肽治疗相关的患者病情稳定(SD)，体积减小6%，另1例患者部分缓解(PR)，体积减小49%。系统综述和荟萃分析报道，平均随访<5年或>5年的SCAs复发率分别为25%和31%，SCAs与其他无功能垂体腺瘤的复发率无显著差异。然而，应该注意的是，由于SCA 的稀少，尚有许多未解决的问题。

当垂体肿瘤出现转移性扩散或多种治疗都难治时，替莫唑胺可能是最后的手段和补救治疗。然而，最近的一些研究表明，在这些患者中，早期使用替莫唑胺可以获得更好的结果。因此，MRI上的高级别肿瘤，如侵袭性和肿瘤体积增大，以及病理表现，包括高MIB1标记指数，可能是放疗下启动替莫唑胺的标志。然而，早期使用替莫唑胺的患者相对较少。需要进一步的临床研究来确定进袭性或转移性垂体肿瘤患者早期使用替莫唑胺是否与较好的预后相关。

已在一定数量的难治性垂体肿瘤中出现对TMZ化疗耐药的肿瘤。因此，需要确定替莫唑胺耐药的预测标志物。如GBM中所见，低MGMT表达是胶质母细胞瘤中替莫唑胺反应的有益预测因子，它主要与垂体肿瘤中替莫唑胺的阳性反应相关。然而，在垂体肿瘤中也有一些差异的报道，如MGMT高表达缺乏应答和MGMT低表达无应答。此外，MGMT表达水平与替莫唑胺耐药之间没有统计学关联，这表明MGMT作为这些肿瘤的预测标记物的局限性。除了MGMT，已经提出一些DNA错配修复(MMR)通路蛋白，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，它们可以识别包括O6 -甲基鸟嘌呤在内的加合物(adducts )并去除它们，导致细胞死亡。因此，MMR蛋白的表达水平可能对替莫唑胺的细胞毒性作用至关重要)。事实上，MSH6免疫阳性与恶性垂体肿瘤对替莫唑胺的反应有关。需要进一步分析MMR通路蛋白表达水平与替莫唑胺反应性之间的关系。总的来说，包括MGMT在内的DNA修复蛋白的表达可能与替莫唑胺治疗的耐药性有关，但仍存在争议。

化疗

对于垂体癌没有确定的化疗方案。使用化疗的单药或联合治疗，包括卡培他滨、卡铂、依托泊苷、顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶、他莫昔芬、环磷酰胺、洛莫司汀、丙卡嗪、长春新碱、奥沙利铂、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、博莱霉素和环己基-氯乙基-亚硝基脲，已用于一些垂体癌病例，有一些得到PR（部分缓解）。

免疫治疗

作为一种成功的免疫治疗策略，免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗几种癌症，最近已得到研发。这些靶点包括位于T细胞中的细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)，以及位于肿瘤细胞中的PD-1配体(PD-L1)。伊匹单抗（Ipilimumab），第一个研发的靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)；靶向PD-1的纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）和西米普利单抗（cemiplimab）；靶向PD-L1的阿特珠单抗（atezolizumab）、avelumab和度伐单抗（durvalumab）已经被批准并应用于几种癌症的治疗。对于垂体肿瘤，已报道第一例使用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗显示有肝转移的分泌ACTH的垂体癌(137)。在该患者，最初的治疗包括经蝶切除手术、分割放疗和帕瑞肽、卡麦角林，随后进行替莫唑胺（TMZ）以及替莫唑胺（TMZ）和卡培他滨的联合治疗。由于虽经这些治疗,肿瘤体积和激素分泌过量没有得到控制,结合开始伊匹单抗（ipilimumab）(每3周3毫克/公斤)和纳武单抗（nivolumab）(每3周1毫克/公斤),导致鞍区肿瘤和转移性肝肿瘤(分别为59%和92%)缩小,ACTH水平降低90%。在这篇报告中，对原发性和转移性肿瘤的基因分析显示了一些可能由药物治疗(如TMZ)引起的病原性体细胞基因的高度变异，TMZ可能是ICIs靶点的新抗原。在这篇报道之后，已经有报道称，每3周联合使用伊匹单抗(3mg /kg)和派姆单抗(1mg /kg)成功治疗了另一例来自Nelson综合征的促肾上腺皮质激素垂体癌，导致疾病稳定。免疫治疗可能是进袭性ACTHomas的下一个可能的治疗候选者。

可能的靶向治疗

对使用酪氨酸激酶受体，包括EGFR、人表皮生长因子受体2 (HER2)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、细胞内信号转导通路蛋白，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、BRAF（苏氨酸蛋白激酶）和核蛋白，如周期蛋白依赖性激酶(CDK)的研究已经开展。

在ACTHomas中，EGFR已被证明是一种致瘤因子，特别是在USP8变体中。尽管USP8突变的ACTHomas被证明是小而非进袭性的，但据报道ACTHomas中EGFR的过表达通过激活MAPK通路与进袭性的ACTHomas相关。因为表皮生长因子受体（EGFR）可以诱导体外和体内的实验性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤增殖。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼已经被证明可以减少库欣病的动物模型、血清皮质酮水平及使特异性促肾上腺皮质激素细胞EGFR过表达的小鼠垂体肿瘤的缩小。。EGFR TKI 厄洛替尼（erlotinib）和双EGFR和HER2 TKI 拉帕替尼（lapatinib）已经作为三线治疗治疗进袭性垂体肿瘤，结果不佳。最近，有报道称拉帕替尼治疗进袭性PRLomas对肿瘤缩小和激素降低有部分作用。需要进一步研究进袭性促肾上腺皮质激素肿瘤的EGFR靶点。

VEGF抑制剂，包括用于VEGFR2的TKIs，以及针对VEGF- A的单克隆中和抗体，已被用于多种血管丰富的癌症，包括神经内分泌肿瘤。这些药物的原理是抑制血管生成，导致抑制肿瘤生长和诱导收缩。贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的人源化单克隆抗体，已被用于治疗SCA，导致疾病稳定至少26个月。有报道称，使用放疗（RT）、替莫唑胺（TMZ）和贝伐单抗治疗的无进展生存期为8年。另外已有5例贝伐珠单抗治疗的ACTHoma的报道，显示出一定的疗效，因为VEGF也可以调节肿瘤微环境，其抑制可以抗肿瘤免疫起作用。

在垂体腺瘤中，mTOR的表达高于正常垂体腺，在侵袭性肿瘤中，mTOR的表达也高于正常垂体腺瘤，提示mTOR可能是进袭性ACTHomas的治疗靶点。依维莫司是一种mTOR抑制剂，已被批准用于包括神经内分泌肿瘤的多种癌症治疗。据报道，依维莫司是治疗STK11突变的难治性ACTHoma的有效药物，具有临床改善和至少6个月的病情稳定。相反，1例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌用依维莫司和奥曲肽治疗，肿瘤生长和激素分泌均表现出耐药性。根据微阵列研究，mTOR (RAPTOR) mRNA表达低，提示促肾上腺皮质激素细胞垂体癌中依维莫司耐药的原因。

在有BRAF的ACTHomas中，V600E突变(一种罕见的变异)已被证明是BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）治疗的良好候选。

从特异性促肾上腺皮质激素细胞垂体肿瘤转化基因(PTTG)转基因斑马鱼库欣病模型中，已经进行了药物筛选，确定CDK2/cyclin E抑制剂R-roscovitine可能成为人类ACTHomas的潜在药物。

靶向肾上腺腺体的药物

类固醇生成抑制剂

肾上腺甾体生成抑制剂通过抑制甾体生成途径中的各种酶来阻断皮质醇合成，而它们在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤缩小中没有证据。

酮康唑是一种抗真菌生物药（anti-fungal biotics），可以抑制如17α-羟化酶和17,20-羟化酶和11β-羟化酶等胆固醇侧链裂解酶(cholesterol side-chain cleavage enzyme)。酮康唑在治疗库欣综合征引起的高皮质醇血症方面有大量证据，其缓解率为45 - 93%。肝脏酶升高是最常见的副作用之一，在13.5%的患者中观察到。其他不良事件包括胃肠道紊乱和男性性腺功能减退应加以考虑。

米托坦目前被批准用于治疗肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma），也被广泛用于治疗库欣综合征，不仅抑制类固醇生成，而且诱导肾上腺皮质细胞死亡。根据最近的一项荟萃分析，米托坦在治疗库欣综合征中表现出较高的缓解率。虽然血脂异常、胃肠功能紊乱和神经功能障碍是常见的不良事件，但需要特别小心米托坦引起的肾上腺功能不全。这需要比生理条件更多的糖皮质激素剂量。

美替拉酮是一种用于治疗库欣综合征的类固醇生成抑制剂，尽管它在美国仍处于说明书外使用。美替拉酮抑制11β-羟化酶，使11-脱氧皮质醇转化为皮质醇，导致皮质醇水平降低。美替拉酮经修订的估计平均缓解率为75.9%。报道的常见不良事件有女性多毛症、头晕、关节痛、胃肠紊乱、肾上腺机能不全、低钾血症和外周水肿。

新颖的类固醇生成抑制剂

Levoketoconazole（左旋酮康唑）

左酮康唑是酮康唑的对映异构体（enantiomer），为了获得更好的疗效和安全性而被开发。左旋酮康唑可抑制21-羟化酶、17 - α -羟化酶和11 - β -羟化酶的类固醇生成酶，其效力高于酮康唑。在3期临床试验中，81%接受左旋酮康唑治疗的患者尿游离皮质醇（UFC）水平达到正常化。大多数不良事件如恶心和头痛是可以接受的，但13%的患者由于严重不良事件如肝功能异常、QT间期延长和肾上腺机能不全被迫停止用药。

Osilodrostat

Osilodrostat是一种新型的11 - β -羟化酶抑制剂，可阻断脱氧皮质醇向皮质醇的转化，其作用机制与美替拉酮相似。与美替拉酮相比，Osilodrostat显示出3倍于11 -羟化酶的亲和力和更长的半衰期。在please II期临床试验中，在第22周78.9%的患者接受Osilodrostat降低了UFC。不良事件与其他类固醇生成抑制剂非常相似，包括恶心、腹泻、虚弱、肾上腺机能不全和女性多毛症。

针对糖皮质激素受体的药物

米非司酮被正式批准为治疗库欣综合征的非选择性GR拮抗剂。一项多中心、非盲前瞻性临床试验的数据显示，与高皮质醇血症、精神症状和葡萄糖耐受不良相关的临床特征得到改善。另一方面，糖皮质激素受体（GR）作用的特异性抑制由于皮质醇与MR的结合而导致高醛固酮增多症样表型（hyperaldosteronism-like phenotype ），如高血压和低钾血症。除此之外，各种不良事件也被报道如下:恶心、疲劳和女性子宫内膜增厚。

结论

在这篇综述文章中，我们介绍了几种进袭性的ACTHomas，包括CCAs、Nelson综合征和SCAs。本文介绍了这些肿瘤的发病机制和治疗方法。虽然ACTHomas中涉及大量的遗传变异和突变，但它们与进袭性的机制联系，更重要的是，尚待确定其与治疗目标的联系。未来的靶向药物和免疫治疗显示了其潜在的证据。迫切需要对这一临床上严重的疾病进行进一步的分析和研究。