IL-18与抗肿瘤免疫治疗

IL-18也称为干扰素-γ诱导因子,位于第11号染色体11q22.2位置，全长21kb，共有6个外显子，编码193个氨基酸残基组织的蛋白。IL-18属于IL-1超家族，主要由巨噬细胞产生，但也由其他细胞类型产生，刺激各种细胞类型并具有多效性功能。IL-18是促发1型反应的促炎细胞因子，它与IL-12一起，在被诸如脂多糖（LPS）的微生物产物感染后诱导细胞介导的免疫。IL-18具有多种生物学特性，在抗炎，抗肿瘤免疫中具有重要的作用。IL-18的主要功能是通过诱导Th1细胞分泌干扰素γ（IFN-γ）来实现的。这种细胞因子与IL-12协同作用有助于Th1的分化，因此，在宿主抵御细胞内细菌、病毒和真菌的防御机制中非常重要。最近的研究表明，IL-18参与了Th2的分化和B细胞最终产生IgE，这为IL-18对Th1和Th2炎症反应的双重作用提供了新的视角。

IL-18的抗肿瘤作用主要有以下几个方面：

• IL-18可通过促进NK细胞的增殖、活化及杀伤功能发挥抗肿瘤作用

• IL-18可通过激活Th1细胞分泌IL-2,从而激活单核-吞噬细胞系统，增强杀伤肿瘤细胞活性

• IL-18可以促进Fas-Fasl（Fas ligand）介导的NK细胞的细胞毒作用，增强Th1细胞上功能性Fasl的表达，选择性的扩增Fasl介导的Th1细胞毒作用。

• IL-18通过调控PIK/AKT与NF-kb信号通路激活肿瘤免疫抑制作用。

IL-18信号转导。当IL-18与IL-18Rα(黑色箭头)结合时，IL-18Rβ与复合体结合。IL-18 信号转导通过包括MyD88、IRAKs和TRAF6(白色箭头)转录因子NF-κB和AP-1。

分子。IL-18bp竞争IL-18结合。
IL-18Rα。当IL-18Rα与IL-37结合时，它会阻止与IL-18Rβ结合，IL-18R RNA与IL-1R8结合发送。
通过STAT3的抑制信号

IL-18虽然具有强大的功能，但临床病人在接受多次IL-18治疗后药效逐渐减弱，同时体内大量诱导产生IL-18结合蛋白（IL-18BP)，因而导致IL-18的临床应用受到了极大的限制。IL-18BP是IL-18的假受体（decoy receptor）和天然抑制剂，它的超高亲和力结合IL-18并阻止其与受体的结合。为了克服常规野生型IL-18的缺点，研究人员利用定向重组技术，开发出了突变体IL-18（DR-18）。

IL-18突变体DR-18（decoy-resistant IL-18）为通过定向进化手段改造的IL-18，其特点在于能够保持IL-18原有的信号激活功能而不被IL-18BP抑制。与野生型IL-18相比，改造后的DR-18在多种小鼠肿瘤模型中均显示出良好的抗肿瘤活性，显著降低了肿瘤的生长，甚至能完全根除许多小鼠中的肿瘤。其单独疗效甚至优于抗PD-1单药治疗，且与抗PD-1联合用药展现出良好的协同效应。该项研究成果发表在顶尖学术期刊《自然》上。

与野生型IL-18相比，突变体DR-18具有：1）DR-18促进多功能效应CD8+T细胞的发育；2）DR-18能降低耗竭的CD8+T细胞表达TOX的比例；3）DR-18能重塑免疫肿瘤微环境，增加肿瘤内高表达TCF1的CD8干细胞样前体（机体持续免疫治疗应答所需的一类细胞）的数目，并其诱导向多功能性效应CD8 T细胞分化，减少向表达TOX的衰竭型CD8+ T细胞分化；4）DR-18还可以增强NK细胞的活性和成熟度，以有效治疗失去MHC I类表面表达的抗PD-1耐药肿瘤。

通过工程化改造的IL-18，展现了强大的抗肿瘤作用，这对于IL-18这个靶点以及整个细胞因子免疫治疗领域都具有重大的意义。