文/陈根
《希波克拉底誓言》是每个医学生入学的第一课就要学习并正式宣誓的誓言，因此被奉为医学界的“圣经”。现代版的《希波克拉底誓言》，特别强调了医学职业的规范性“我将用良知和尊严，按照良好的医疗规范来践行我的职业”。当今的医学主流模式是“循证医学”，正是重视这种医疗规范的体现。不同于依赖于个人经验的传统医学，循证医学主要依靠基于医学证据制定的“临床实践指南”（简称“临床指南”）进行医疗实践活动。然而，癌症作为一类复杂疾病，是多种疾病的统称，包括肺癌、胃癌、肠道癌、皮肤癌等。这些癌症有一个共同的特性，就是细胞的异常增长。因为这些细胞区别于正常细胞，所以被称为癌细胞。这也让癌症成为一类个性化的疾病，不同人使用同种药，效果和副作用都不尽相同。
癌症的个性化，加之精准医学（precision medicine）时代的到来，对过去临床指南造成了全新的、巨大的挑战。如何平衡个性化治疗与遵循指南治疗？又有无避免个性化治疗陷入过度治疗陷阱的可能？
个性化医疗成为癌症治疗大势所趋
癌症治疗，触碰着众多家庭脆弱的神经。但同时，癌症治疗也像诸多疾病一样有其治疗法则。《指南》是医生的“口袋书”与“指南针”。4月23日～24日在京召开的“2021中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会”上，共有33部《指南》发布，其中23部更新，10部首次发布。据悉，这也是肿瘤领域临床治疗指南发布最多的一次。中国临床肿瘤学会2016年开始出版指南，涵盖了常见恶性肿瘤诊治相关领域。过去5年，共发行近百万册，超过800名肿瘤学专家参与过指南编写。大规模随机对照的高级别临床研究证据，是制定指南的关键依据。由于从不同类型的临床研究获得的证据水平或质量有所差别，因此，国际医学界把临床证据分为了不同的等级。按照目前国际上广泛认可的“GRADE”分类标准，通过“随机对照试验”（randomized controlled trial,RCT）获得的证据被认为是高质量的，定为1级。RCT之所以成为循证医学的“金标准”，主要有两个特点：首先，是基于临床试验统计学规范或指导原则的试验设计。例如，受试者的数量通常要根据试验假设或临床终点来进行计算；其次，是严格招募受试者并进行试验组和对照组的随机分配。换言之，RCT通过这种严格控制的试验条件和受试者的随机分组方式能够显著减少试验偏倚，尽可能地排除了个体差异对临床试验结果的影响，进而让试验结果能够进行合理的统计学检验和评判。基于此，CSCO诊疗指南将证据类别分为五种：高水平的1A、1B类证据；稍低水平的2A、2B类证据；较低水平的3类证据。其中，1A、1B类证据都是基于严谨的分析和大型随机对照临床研究。1A类证据的专家支持率超过80%，1B类证据专家支持率为60%～80%。水平稍低的2A、2B类证据是来源于一般质量的分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例对照研究。2A类证据专家的支持率超过80%，2B类证据专家支持率为60%～80%。较低水平的3类证据多来自非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点，这类证据专家无共识且争议大，支持意见小于60%。同时，CSCO诊疗指南推荐等级分1级～3级。其中，1级推荐的证据级別高，主要包括1A类和2A类证据，同时要求可及性好，如适应证明确、肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录等。2级推荐证据往往级别较高、专家共识度稍低，主要有1B类和2A类证据，但可及性较差。比如，有国内外随机对照的多中心研究提供的高级别证据，但未上市、国内无适应证、非医保或者效价比低。3级推荐的主要是临床实用但证据级别不高，包括2B类和3类证据，因为循证医学证据不足，但是专家组认为可行，疗效欠佳。可以看见，通过随机对照试验得到的临床指南建立了排除个体差异的规范性诊疗指导。但是，这也必然导致临床指南的统计性证据给出的诊治方案只是一种概率有效性，对于具体的个体而言，其疗效往往不够“精确”。比如，2015年，Schork博士研究就发现“排在美国药物销售收入前十名的药物有效率并不理想，其中有效率高的药物是4名服药人中1个有效，而差的药物则是25名服药人中1个有效”。如何找到更好的治疗方案，挽救更多生命？怎样尽可能减少痛苦，保护患者尊严？当癌症进入“慢病模式”，又有多少家庭面临着“放手一搏”与“人财两空”的艰难抉择？
通常，在癌症发生过程中，肿瘤细胞会失去控制。它们疯狂增殖并进入组织，破坏器官，从而损害基本的生命功能。目前，人们对癌症的病因尚未完全了解。但从分子生物学的角度来说，癌变意味着由一连串 DNA 受损而引发的细胞分裂速率失控。当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，细胞便开始了持续的、不受控制的生长及分裂。因此，对癌症进行基因组分析便成为了解开癌症之谜、找到治疗方法的关键。与此同时，对不同患者来说，癌症基因组对病情的进展有着不同的影响。2016 年，Ian F. Tannock 和 John A. Hickman 曾在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文指出，即使在单个肿瘤中，癌细胞的基因组成在不同区域之间也存在显著差异，这就是困扰科学家们的肿瘤异质性。肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性以及预后等各方面产生差异。即使是同一位癌症患者，肿瘤细胞也会根据处于身体的不同位置而发生变化（肿瘤间异质性），甚至同一肿瘤内的肿瘤细胞也有细微甚至显著不同（肿瘤内异质性）。 基于此，癌症成为了一类个性化的疾病，不同人使用同种药，效果和副作用都不尽相同。个性化医疗也成为未来癌症治疗的大趋势。显然，精确医学面对种类繁多的个体化临床研究信息，在个体的临床实践中经常面临着超适应证或超说明书处方用药的情况，需要建立应对复杂多变的个体化临床证据的新策略。在2020年末国家卫生健康委员会发布的《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》中，人们已经可以看到在这个方向上的尝试。其中，第二十四条规定，“特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳的循证医学证据，依次是其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等”。虽然在这个条文中没有明确什么是“特殊情况”，但显然已经给了医生更为宽泛的“裁量权”，以便其寻找支持治疗方式的临床证据。医学的发展经历从经验医学、实验医学到循证医学、精准医学发展。当前，我们所处在的循证医学阶段具有三大核心：第一，要积极地寻求和应用最新最好的研究证据；第二，要结合临床专家、医务人员的个人的经验和专业知识；第三，要以人为本，充分尊重患者甚至患者家属的意愿。
但从循证医学走向精准医学的过程中，却必然要面对平衡个性化治疗与遵循指南治疗作为癌症治疗的一大考验。想要在个性化治疗与指南治疗中寻求到最优解，避免调入过度医疗的陷阱，医生与患者达成相互理解和相互支持是第一步。显然，肿瘤治疗非常复杂，肿瘤患者与肿瘤医生是“战友”。所以，医生与患者只有相互理解、相互支持，提高肿瘤医生的创新积极性，才能最终造福患者。尽管癌症凶险，但依然有很大一部分肿瘤患者都可以通过治疗获得很好的预后，甚至长期带癌生存。事实上，与10年前相比，我国的总体癌症5年生存率明显上升。国家癌症中心发布的数据显示，我国总体癌症5年生存率已经从2003年至2005年的30.9%上升到2012年至2015年的40.5%。医疗改革正在持续进行，创新是永远的话题。面对问题、共同努力，思考解决方案，而不是打击医生、吐槽患者，才能创造好的医疗环境，才能使中国的肿瘤患者获得最好的治疗服务和生存质量。其次，把个体化研究得到的超适应证指征用于指导其具体的临床实践，面临着技术层面和法规层面的挑战。关于如何管理超说明书处方用药的法规和制度目前各个国家还处在探索阶段。如何建立能够规范化指导个体化临床治疗的精确医学临床指征是未来亟待解决的问题。在欧洲，医生虽然在某些情况下可以超越“上市授权”规定的处方药使用范围进行超说明书处方用药，但仍然面临着法律风险和职业风险。2020年末，国家卫健委发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（征求意见稿）》，第三条（基本原则）中明确指出“机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识，不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动”。最后，个性化治疗离不开现代医疗技术的发展。比如，从最开始人们能想到的就是通过手术直接切除肿瘤细胞，后来发现，可以通过化学药物毒死癌细胞，接着现代医学开始用 X 光等射线来进行放射性治疗，但是这些方法都只能治疗表象，癌症还是会复发。后来科学家想是不是可以通过人体的免疫体系来间接地杀死这些癌细胞，这或许可以一劳永逸，因为人体的免疫系统可以一直监视癌细胞的复发，这也就是免疫治疗的思想。现在，随着基因测序技术的进步，人们已经可以进行癌细胞和正常细胞的测序，进行比对去发现癌细胞和正常细胞的不同基因。基因是携带有遗传信息的 DNA 序列，DNA 序列通过 RNA 转录翻译成有具体功能作用的蛋白。得益于此，个性化医疗才能够有更多的依据。可以说，从循证医学到精确医学，也是一个从“看病”到“看人”的过程。循证医学通过临床指南构造了一个规范化的疾病诊治框架。精确医学针对的是个体多样化健康需求，找到规范化诊治框架和个体化临床实践之间的平衡点，也将成为未来很长一段时间癌症治疗的主线。
