脑机接口：把电线通进脑子里的先驱，总是要得诺贝尔奖的
本文来自微信公众号：赛先生（ID：mrscience100），作者：吴建永（美国乔治城大学医学院神经科学系教授）
一、黑科技还是商业噱头？
外行看热闹，内行看门道，脑机接口也不能免俗。很多其他行业的小伙伴觉得脑机接口绝对是黑科技，神秘得像科幻电影，而业内人士则经常抱怨新闻太商业化，噱头多于科学进展。我碰到这类讨论往往是笑而不语，然后用故事让听众进入场景，自己产生答案。
第一个故事是测量人脑电活动的先驱，德国医生汉斯·伯格（Hans Berger）。
那是在1924年， 测量人脑的电还是不被主流科学认可的“民科”。伯格不得不背着人，躲在地下室里偷偷研究。当时最大的问题是电子仪器还没有出现，没有办法放大仅有手机电池万分之一的微弱信号。
他试了好几种方法把脑电信号显示出来，比如用当时最敏感的悬丝检流计（filarsuspended galvanometer, 即用蚕丝在磁场中悬起一个小线圈，靠电流对线圈产生的微小磁力偏转一个小镜子来移动光点，由大名鼎鼎的开尔文爵士发明），这样就可以用电影胶片把光点的移动记录下来了。这技术在当时确实是黑屋子里的黑科技。可惜从头皮外测量到电脑电信号实在太微弱了，他想了很多办法还是失败了。
幸运的是，伯格后来遇到一位半个头骨缺失的一战伤兵。今天我们知道，隔着头骨测脑电就像隔着毛玻璃窗拍照片，信号大受折扣。而头骨缺失让脑电信号加强了很多，这使他坚定了人的脑电确实存在的信心。之后他不断地改进了技术，终于在正常人的头皮外面测量到了脑电（图1）。
从神经科学的历史上看，把电线通进脑子里的先驱，都是要得诺贝尔奖的。可惜汉斯·伯格却没能熬过第二次世界大战，在去世前只得到了数年的诺奖提名。
图1：汉斯·伯格测量到的脑电，是光点在胶片上留下的印记。上面是闭眼时的阿尔法波，下面是对比信号。这是第一个测量到的人类大脑的电信号。
今天，我们用几毛钱就能买到一片芯片把脑电放大千倍，轻易地把汉斯·伯格的实验演示在小学生的教室里。这种演示常有轰动的效果，比如睁眼闭眼时脑电信号很不一样，让体验者非常惊讶。几年前，我的学生把一个我自制的简单脑电装置带到美国国会山上举行的科普活动上去，哄得很多人排队体验（图2）。
图2：科普脑电记录技术。在神经科学协会举办的科普神经科学的活动上，我的学生们展示了我做的一个简单的脑电测量装置，可以摒除环境对脑电微弱信号的干扰，让体验者实时从iPad上看到自己的脑波随思绪变化。
那么1924年的科学，到今天还是黑科技吗？答案是肯定的。科学发现永远能在适当的时候变成先进的技术。面对浩瀚的文献海洋，我只举两个有新闻效应的例子，一是2014年脑机接口的先驱米高·尼克雷拉斯为了宣传脑机接口，成功地用利用脑电信号指挥机器外骨骼，让一位瘫痪的人给FIFA世界杯足球赛开球。
用脑机接口让截瘫残疾人站起来为世界杯开球。尼克雷拉斯团队Associação Alberto Santos Dumont para Apoio à Pesquisa（AASDAP）供图。
第二个例子是2015年，清华大学的脑机接口团队用脑电驱动键盘打字，达到了每分钟60个字母的速度，之后，在2019的世界机器人大赛上又刷新了世界纪录，达到每分钟打145字（图3）。
能用脑电打字，就能让完全失去运动能力的人基本正常地与人交流。这确实是技术为残障人士带来的福音。
利用脑电信号的脑机接口是不用开刀的非入侵技术，因此门槛很低，健康人也可以用，此迷人的魅力吸引了无数业外人士和IT界的创业者。
图3：脑电控制打字。图为2019年世界脑控打字技术大赛上，北京十一学校高一女生毛芳淇参赛的情景。在这次比赛中她刷新了世界纪录。
二、入侵和非入侵技术哪家强？
既然从头皮外记录脑电的非入侵脑机接口那么强，为什么业内人士却多在研究一种需要手术打开脑壳的入侵式脑机接口技术呢？这是因为非入侵脑电技术有其不可逾越的极限。这就是前面提过的，隔着头骨头皮测量脑电，就像隔着毛玻璃照相，再贵的照相机也发挥不出自己的优越性。头皮外测到的脑电只能携带非常有限的信息。
我常用一些比喻来解释神经信号测量技术：“大脑像一座城市，神经细胞像市民，大脑中的信号处理则像市民之间叽叽喳喳地聊天。而脑机接口就像记者用麦克风采访市民，了解城市里的新闻。测量脑电就像隔着厚厚的墙进行采访，只能听见人声鼎沸，却听不清每个人说什么。”
神经细胞很小，在隔着几厘米厚的头骨和头皮测量神经细胞的活动，就像用直升飞机从天上采访地面的人，那你能听到什么呢？你只能听到人群一起大喊。就像在体育场的上空，只能听到球迷在赢球时候的疯狂大喊，据此来判断比赛情况。
因此测量脑电只能测到大批神经细胞同步活动的信号，而不能测量测量到单个神经细胞具体的活动。因此要想了解单个神经细胞的具体活动，就需要深入到人群中，把麦克风送到每个市民的口边。这就是入侵式脑机接口的基本原理，打开脑壳，把微小的电极放到神经细胞之间去测量。
搞过新闻采访的小伙伴都知道，采访一个新闻要听许多人讲话消息才精确。脑机接口也一样，要几百几千颗电极一起测量，才能从脑子里导出比较大的信息量。不久前马斯克（Elon Musk）发明了脑机接口的“缝纫机” 技术，每缝一针就往大脑皮层里植入几十个微小的电极，这样几十分钟就能植入三千多根电极。三千多个 “麦克风”一起听，就有可能更精确地解码脑内的思想活动。用业内行话说就是入侵式技术信息传输量大。这种高信息传输速度是非入侵脑电技术永远无法达到的。
2021年5月，《自然》杂志刊登了一篇入侵式脑机接口的文章，瞬间引爆新闻。讲的是用在一位高位截瘫的患者脑中植入一百多根微电极，使他能实现每分钟手写90个字符，这速度与和平常人用手打字的速度差不多了。
粗看起来，这个每分钟90字符的写字速度还赶不上清华用脑电驱动键盘打字的145字世界纪录，那为什么有新闻轰动呢？因为这里有业内的秘密。一种说法是清华用的技术需要全身心的投入，而入侵式技术解放了眼睛。
具体地说，清华用的技术是用眼睛紧紧地盯着屏幕上的40个方格中的一个，每个格里面有一个字符，各个格子自按着不同的频率闪光，当你盯住那个字符，你的脑电就会和那个格子的闪光的频率一样，这样测量你脑电的频率，就知道你想打哪个格子里的字。这方法虽然简单有效，但是把眼睛牢牢拴住了，目光一漂移，打字就会立刻出错。
而入侵式脑内微电极测量的是大脑皮层运动区的神经命令。写字时手腕，手指，手臂等处的多条肌肉精确地协调运动，需要在大脑皮层的运动区同样有一大群神经细胞高度精确地协调活动，运动皮层的指令是非常明显确定的（想象一下每个人不同时间签名的字体都是高度一致的）。
这种明显而确定的运动指令重复多次就可以被计算机学会，解析出什么样的神经活动对应了写什么字。用想象的方式来写字不需要使用眼睛，也不用思想指挥具体的比划（肌肉记忆嘛）。解放了眼睛和思想，轰动一下是完全可以理解的。 此工作更重要的意义是可以遵循同样的套路解析大脑其他运动指令，比如坐起、走路、跳舞、让瘫痪者真的动起来。
三、微电极技术的崛起
那么，往大脑皮层里插微电极是马斯克发明的黑科技吗？简单的回答是：不是，但他确实做出了很大的贡献。评价马斯克的贡献需要了解一下微电极的原理，以及科学原始发明与资本跟进的关系。
测量单个神经细胞信号的电极，尺寸需要很小，所以叫微电极。神经细胞的大小只有芝麻粒的十分之一，所以电极的尺寸也要很小。这有点像在闹市中采访一个人，麦克风要小，也要靠近。如果人身边的麦克风像大巴士那么大，那么人声就会淹没在周围的噪声之中。
电极就像电线，需要有导电的内芯和绝缘的外壳。这样才能把尖端检测到的神经信号传导到外面的脑机接口上。怎样做出只有头发丝五十分之一这么细的电线，还要加上绝缘外壳呢？
业内很多人认为发明微电极技术的关键人物是一位年轻的中国留学生，杨振宁的好友凌宁（Gilbert Ning Ling，1919-2019）（图4右）。他的技术是把一根细玻璃管在火焰上烧熔，然后用力一拉。这时融化的玻璃就像拔丝山药上的糖稀一样，先拉成一根细丝，然后丝被拉断。仔细地调整火焰温度和拉力，就可以让玻璃细丝的断口保持规则的管口（图4左）。这样，细丝的玻璃管壁就是良好的绝缘外壳，而管内充入的盐溶液可以导电，成为一根开口不到一微米直径的微型电线，把尖端测量到的神经信号导出来。
凌宁和他导师的这项发明帮助了几位诺贝尔奖获得者，奠定了神经科学中几个里程碑式的工作。当然，他们也各自获得了诺贝尔奖的提名。可惜凌宁后来因为和主流科学对着干，逐渐孤单，后来只作为一位普通教授在美国大学里干到退休。
图4：电极和他的发明者凌宁。左，玻璃微电极端口的显微照片，熔丝被拉断的端口仍然保持整齐的管状。
但凌宁的玻璃微电极技术并非他的首创，而是传承了前辈多年的技术。回溯几百年前（1660年代），科学家博勒（Robert Boyle）就阐述过用玻璃拉丝制备精巧刀具的方法。那年代玩比头发还细的玻璃丝确实是黑科技，连细胞生物学的鼻祖胡克（Robert Hooke）都使用并发展过这类玻璃技术。之后的几百年，科学家一直用玻璃丝做微小尺度下的针、勾子、刀、管子等各种工具。到了1920年，微小的玻璃管口已经小到可以从水里抓取单个的细菌。
值得一提的是巧手科学家巴博（Albert Barber），用一个小小的煤气火苗拉制玻璃微工具，手艺发展到了极致（图5）。他的工具帮助了好几位诺贝尔奖的原创工作。凌宁的微电极技术也得益于巴博开发的手工艺。如今，巴博的巧手已经完全被机器代替，精确的温度调整和拉力控制技术也完全存储计算机里，这样一个刚入道的学生也可以比巴博还准确地拉出几百个一模一样的微电极。
图5：巧手科学家巴博和他发明的玻璃微工具制作方法，用一个小煤气火苗烧融细玻璃管的中段，再用手水平地拉成丝。
微电极的技术必须和电子放大器结合才能有用。历史学家发现其实直径小到4微米的玻璃微电极在1920年代已经发明，但当时没有信号放大器，微电极没法发挥威力，逐渐被科学界遗忘，直到第二次世界大战之后电子放大器普及，才让凌宁的电极一下风靡神经科学领域，甚至催生了一门叫做“电生理”（electophysiology）的新学科领域，阐明了神经细胞表面上多种分子机器的功能和药物靶点，直到今天仍然是神经科学里重要的一支。
四、钨微电极进入大脑
用玻璃微电极研究大脑皮层内的神经活动碰到了一个不大不小的技术障碍：玻璃太脆了，不能穿过保护大脑皮层的硬脑膜。这个技术障碍促成另一项发明，这就是钨微电极。钨合金是造坦克用的，比钢还硬，穿过硬脑膜完全没问题。但是，怎样把这么硬的金属做成微米尺度的微电极呢？
聪明的发明一般都很简单，秘密说出来就像窗户纸一捅就破。方法就是把钨丝放在盐水里，再通上电。电流可以剥夺金属晶格里的电子。一旦金属晶格被破坏，坚硬的钨就会像糖块一样在盐水里溶化。 一根金属丝，尖端与溶液是三维接触，而离开尖端的其他表面只与溶液两维接触，因此尖端被电流溶解的速度比其他部分更快，一根钨丝在通电时自然就形成了一个尖端，一般让尖端达到头发丝五十分之一的直径时电极就很好用了。做好的细针还要穿上绝缘外衣，并且在其尖端留下一微米左右的金属与脑组织接触，以聆听神经细胞的对话。
技术秘密说来简单，但还是需要科学家里那些爱动手的人，着了迷一样地日夜摸索。戴维·休博（David Hubel）就是这样一个科学家。他学习了几位前辈制作钨微电极的技巧，并把技术优化到实用水平。玩这些虽然看来不像科学家而更像手工艺人，但足以让他自己一个人在学界顶刊《科学》上发表一篇文章，专门阐述钨电极。比如尖端多大，角度多少，是尖还是钝，怎样涂漆可以暴露尖端等等（图6）。
工欲善其事，必先利其器。休博的钨微电极尖端与大脑脑皮层神经细胞的大小正好配合（图7），能完美地记录到神经细胞的放电信号。他与同事利用此技术攻进大脑，研究了动物大脑皮层对眼睛看到影像的反应，留下了划时代的经典工作。眼睛是心灵的窗户，他们在视觉皮层的工作启迪了之后几代人对大脑皮层的研究。几年后，休博与同事共同获得了诺贝尔奖（图8）。
图6 ：休博的钨微电极。这是他在《科学》文章内的原图（Science, 125, No. 3247 (Mar. 22, 1957), pp. 549-550）
图7：钨微电极与大脑皮层内的神经元的艺术假想图，来自哈佛大学脑科普网站。
图8：休博和他的实验室。左边是休博，右边是与他分享诺贝尔奖的同事维索尔（Torsten Wiesel）。他们身后的仪器代表了1950年代的脑科学仪器水平：a：微动操纵器，用液压传动的方法把微电极一微米一微米地慢慢推进，以接近被聆听的神经细胞；b：音频监听器，用于听到神经细胞对视觉信号的反应。人耳对声音节律很敏感，能发现眼睛看不见的信号节律变化；c：示波器，用于看到神经信号，估计电极尖与被聆听神经细胞的距离；d：磁带录音机，用于把观测到的现象记录下来（当时微型计算机还没进实验室）；e：多道记录仪（俗称测谎器），用于监护动物麻醉后的生理状况。
五、微电极从一到多
我经常用个比喻，通过一根微电极来研究大脑皮层的工作原理，就相当于通过对电视屏上的一个像素的观察来猜测剧情，这当然是不可能完成的任务。
当微电极达到能成功地记录大脑中神经细胞的活动时，下一步的需求就是能同时记录尽可能多的神经细胞活动。大脑皮层活动时经常有几十亿个神经细胞同时参与，所以脑机接口有几百， 几千，甚至几十万根微电极都不算多。目前的脑机接口技术已经使用几百到几千根电极。那么，怎样能制造并同时应用这么多根微电极呢？
神经科学家想到了蓬勃发展的半导体集成电路技术。所谓集成电路，就是在一块硅片上画出很多条电路，把大量晶体管器件联系起来。用同样的技术，也可以做成很多与神经细胞接触的电极表面和电极引线。
在硅片上形成电极森林有点像雨水腐蚀石灰岩地面，形成的石林地貌（图9左）。 把硅片放在强酸中腐蚀，并遮挡那些需要形成电极的地方，就能按需要形成横看成岭侧成峰电极阵列（图9右）。这种用硅片制造的微电极阵列也叫“犹他电极阵”，是目前已经批准可在患者身上使用的微电极阵列（图10）。前面文中提到的能让高位截瘫患者每分钟手写90个字符的脑机接口，就是用的这种电极阵列。
图9：石林与犹他电极阵列。雨水腐蚀地面可以形成石林地貌（左）。用类似的腐蚀技术可以在硅片上形成的电极森林（右）。
图10：手术中大脑皮层上实际安放犹他电极阵的照片 ，这个实例的两个电极阵是安装在大脑皮层上的身体感觉区，这样给电极阵通入适当的电信号就能产生虚拟的触觉。
早期的犹他电极阵只有100根电极（10乘10）。后来的改进是把硅片上电极数量再增加10倍。道理也很简单。人们早已掌握在硅片上画电线的技巧。如果在每根电极杆上画上10条电线和10个电极表面（图11），就能在有100根电极杆（10x10）的犹他阵列上造出1000个（10x10x10）聆听神经信号的小麦克风。
图11：在一根电极杆上制造多个电极接点的技术。
六、从硬到软，跨进一大步
脑组织是像豆腐一样软软的，而且在日常活动中经常变形或移动。坚硬的微电极，无论玻璃，钨还是硅，都不能随脑组织移动，这种电极和脑组织之间的相互运动就能造成损伤，像筷子搅和了绿豆粥。相互运动造成围绕电极的微损伤会引发局部炎症和与瘢痕类似的胶质细胞增生。
胶质细胞增生会挡在电极和神经细胞之间，会让信号逐渐减弱，就像在麦克风与讲话的人之间挡上一层棉被。信号减弱问题是限制犹他电极阵广泛应用的主要原因——装电极阵是个对患者有潜在危险的开颅手术，谁也不愿意刚装上电极后几个月或几年后电极就逐渐失效了。
把电极杆变软就可以让电极像海草一样随组织的位移而波动，大大减少围电极微损伤。但把柔软的电极插进脑组织有很大困难，想象一下，怎样能把一根柔软的绳子垂直插进泥潭里呢?
这时钢铁侠马斯克出场，解决了这个柔软电极的世界难题。他的办法就是“缝纫机”——用坚硬的钨针把柔软的电极带进脑组织，然后针被拔出，而把柔软电极则留在脑组织之中（图12）。目前尚不知道这个聪明的想法是否来自马斯克本人，虽然他也是非常聪明的发明家。
马斯克有钱买买买，是催生这项技术的重要因素。我们都说科学技术的进步来源于科学家脑中的灵光一闪，但这种灵光一闪出现得太多了，像夏天草原上的萤火虫，远远近近此起彼伏。如果没有强大的资本跟进，绝大多数闪光只能自生自灭，或者在几十年后被重新发明。钢铁侠的不可替代的作用是用资本把发明的过程大大加速。
2016年，马斯克大手笔投入一亿美元创建了Neuralink公司。两年后，公司说发明了一项黑科技，这就是能和神经组织和平共处的软电极，和能把绳子插进泥潭的缝纫机。
七、大脑皮层上的缝纫机
这缝纫机是自动植入软电极的机器人。缝纫机针是头发丝直径的钨合金针，其尖端可以轻易地插进脑组织（图12A-B）。旁边有几个照相机看着，自动避开脑子表面的血管，这样使植入电极的过程变得很安全，很少有出血的情况。
软电极是用塑料薄膜做的。在聚酰亚胺塑料薄膜上，可以用制造芯片的光刻技术画上细小的图案，再镀上导电的聚合物或金属薄膜，形成细电线和与脑组织接触的电极表面（图12C）。缝纫机的每一针把薄膜带下一窄条，变成一根柔软的带子插进脑组织，每根带子表面是32个与神经细胞接触的电极（图12C）。这样一针一针，一次手术可以植入3072个柔软电极。这是目前的世界纪录。
图12：马斯克电极阵。A，缝纫机工作示意图。根据针的深度决定软电极的位置。B，缝纫机与针头的局部放大。C，在塑料薄膜上构建的软电极条，每窄条含有32个电极。D，软电极条的植入过程，i为正要植入的一条，ii为已经植入的一条。E，在动物脑上，自动避开血管植入的多条软电极。
八、未来：最后一微米工程
预测未来属于脑洞大开式的幻想了。幻想不是乱想，也要根据前面百年神经科学发展的历史。笔者根据自己浅薄的知识和有限的想象力，认为脑机接口的关键在“最后一微米”，就是电极和神经细胞的接触界面。为此我构思了几种脑机接口的未来方向和需要攻破的技术瓶颈。
由于篇幅所限，本文只限于历史故事，而把对未来的展望留在下篇叙述。
参考文献：
[1] 汉斯伯格的故事 Haas LF. Hans Berger (1873-1941), Richard Caton (1842-1926), and electroencephalography. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Jan;74(1):9. doi: 10.1136/jnnp.74.1.9. PMID: 12486257; PMCID: PMC1738204.
[2] 清华的脑电打字文章 Chen, X. et al. High-speed spelling with a noninvasive brain–computer interface. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E6058–E6067 (2015).
[3] 侵入式脑机接口实现意念打字的文章 Willett FR, Avansino DT, Hochberg LR, Henderson JM, Shenoy KV. High-performance brain-to-text communication via handwriting. Nature. 2021 May;593(7858):249-254. doi: 10.1038/s41586-021-03506-2. Epub 2021 May 12. PMID: 33981047; PMCID: PMC8163299.
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[5] 哈佛大学脑科普网站介绍休博的工作 https://braintour.harvard.edu/archives/portfolio-items/hubel-and-wiesel
[6] 休博关于钨微电极的文章Hubel DH. Tungsten Microelectrode for Recording from Single Units Science, 125, No. 3247 (Mar. 22, 1957), pp. 549-550
[7] 马斯克的软电极和缝纫机文章 Musk E; Neuralink. An Integrated Brain-Machine Interface Platform With Thousands of Channels. J Med Internet Res. 2019 Oct 31;21(10):e16194. doi: 10.2196/16194. PMID: 31642810; PMCID: PMC6914248.
本文来自微信公众号：赛先生（ID：mrscience100），作者：吴建永