【综述】利用分子成像技术加强垂体腺瘤治疗决策
《Journal of Nuclear Medicine》 2021年7月刊载[62(Suppl 2):57S-62S.]英国Waiel A Bashari, Russell Senanayake, James MacFarlane,等撰写的《利用分子成像技术加强垂体腺瘤治疗决策。Using Molecular Imaging to Enhance Decision Making in the Management of Pituitary Adenomas 》( doi: 10.2967/jnumed.120.251546.) 。
在大多数疑诊或确诊的垂体腺瘤(PAs)患者中，采用T1-(伴或不伴钆剂增强)和T2加权序列进行的MRI提供了足够的信息来指导有效的临床决策。在其他患者中，可以使用额外的MR序列(如梯度回波序列、液体衰减反转恢复、MR弹性成像或MR血管成像)来改善腺瘤的检测，评估肿瘤的一致性，或帮助与其他鞍/鞍旁病变(如动脉瘤、脑膜瘤)进行区分。然而，仍有一小部分但很重要的亚组患者，由于MRI无法准确定位新生PA、持久性PA或复发性PA的位置，它们的初次或二次干预(如首次或再次经蝶窦手术、立体定向放射外科受到限制。新出现的证据表明，结合分子(如11C -蛋氨酸PET)和横断面(MRI)模式的混合成像能够检测和精确定位活性肿瘤的位置，从而指导有针对性的干预。这不仅增加了完全缓解和保留正常垂体功能的可能性，而且可能减少长期(甚至终身)高成本药物治疗的需要。在这里，我们回顾了已发表的支持分子成像在垂体腺瘤（PAs）管理中的使用的证据，其中包括我们自己使用11C -蛋氨酸PET的10年经验。
要点
问:
在现代垂体腺瘤治疗中什么时候应该考虑分子影像学?
相关发现:
在MRI显示不明确或不确定的情况下，分子成像(例如，11C -蛋氨酸PET)可以帮助定位新生的、持续或复发垂体腺瘤的部位。
对患者医疗的影响:
增加分子垂体成像的使用可能使更多的患者接受以治愈为目的的治疗(例如再次TSS或SRS治疗)。
简介
垂体腺瘤(PAs)是最常见的颅内肿瘤，影响从儿童早期开始的所有年龄组。现在估计,临床上明显的垂体腺瘤影响到普通人群的1:1200左右,代表着3.5到5倍的以前所怀疑的患病率。10%-15%的人口有垂体MRI异常,但有相当一部分从未接受过正式的内分泌评估，上述患病率被低估是可能的。
在一些患者中，由于标准横断面成像技术(MRI和CT)的局限性，对小体积新生垂体腺瘤（PA）、(如经蝶窦手术后)残余PA或复发PA的可靠识别，具有挑战性。例如，MRI并不总是能可靠地区分残留的功能性肿瘤、术后改变和正常垂体。然而，肿瘤的精确定位具有重要的治疗意义，因为这些患者可以分别（be triaged）选择(重复)经蝶手术切除（TSS）或立体定向放射外科(SRS)以达到治愈目的。相反，对于缺乏明确治疗靶区的患者，只能选择“盲目的（blind）”手术探查、药物治疗、或对整个蝶鞍(+鞍旁区域)进行常规分割放疗。药物治疗虽然经常有效，但可能有副作用和昂贵的费用(每年>$12000)，需要长期(甚至终身)治疗。在其他患者,药物治疗未能实现完全控制疾病和可出现不必要的副作用。放射治疗诱发垂体功能减退,第二肿瘤(如脑膜瘤),和卒中,在看到最大的获益之前，许多患者有(几个月,甚至几年)的延迟。
一些研究小组已经研究了分子(功能)成像在垂体腺瘤管理中的潜在作用，并且新出现的证据表明，它可以显著提高对亚组患者的临床决策能力。多种针对不同分子途径的放射性示踪剂已与常规闪烁扫描显像或PET联合使用，本文将予以考虑(图1)。
图1。放射示踪剂和分子垂体成像。图中显示了用于垂体腺瘤成像的各种放射性示踪剂及其相应的分子靶。C =碳；CRH，促肾上腺皮质激素释放激素；D2=多巴胺受体亚型2；F=氟；FESP=氟代乙酯螺环哌丁苯；Ga=镓；GLUT=葡萄糖转运体；I=碘；IBZM =碘苯甲酰胺；In=铟；LAT1=L型氨基酸运输者1；MET=蛋氨酸；N=氮;NH3=氨；NMSP= 3N-甲基螺环哌丁本；SSTR=生长激素受体；Tc=锝；TRODAT-1 =莨菪烷多巴胺转运显像剂。
膜受体结合放射性示踪剂
生长抑素和多巴胺受体配体通常用于垂体腺瘤的管理，或作为一级治疗（primary therapy）(如泌乳素瘤)，或在手术无法提供充分的临床和生化缓解(如肢端肥大症，库欣病)时用于控制残留疾病。生长抑素受体(SSTR)配体(SRLs)(如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽)或多巴胺激动剂(DAs)(如溴隐亭、卡麦角林、诺果宁)的临床疗效与其对应的G蛋白偶联受体的表达有关。靶向这些受体的放射性示踪剂已被用于识别新生的 、残留的或复发的垂体腺瘤的位置，并检查示踪剂摄取与相应药物治疗效果之间的潜在相关性(补充表1和2;补充材料可以在http://jnm.snmjournals.org上获取)。最近，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体亚型1 (CRH- r1, G蛋白偶联受体超家族的另一个成员)被确定为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤成像的潜在靶点，这与大多数分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体腺瘤对CRH保持敏感性的观察一致，通过CRH-R1活化。
SSTR成像(补充表1)
迄今为止，在哺乳动物中克隆了6个SSTR亚型(SSTR1、SSTR2A、SSTR2B、SSTR3、SSTR4和SSTR5)，在肿瘤和正常垂体细胞中主要克隆了2和5亚型。不同垂体腺瘤亚型间SSTR表达存在差异。例如，分泌生长激素的腺瘤表达SSTR2、SSTR3和SSTR5；促甲状腺激素腺瘤(TSHoma)表达SSTR2和SSTR5；促肾上腺皮质激素腺瘤表达SSTR2A、SSTR3和SSTR5。相比之下，临床无功能PAs (NFPA)主要表达SSTR3。最初，123I-Tyr3-奥曲肽(octreotide)用于SSTR成像，但很快被111In -喷曲肽摄取。一些小组已经检查了闪烁核素发现、肿瘤SSTR表达和对药物治疗的临床/生化反应之间的相关性，结论是SSTR闪烁扫描可以帮助确定哪些患者将从SSTR配体试验中受益；然而，这些发现没有被其他研究人员复制。
对于促甲状腺素垂体瘤，对少数患者，急性给予奥曲肽后，111I-喷曲肽（pentetreotide）摄取强度与TSH抑制程度之间的相关性已被评估，而显示出积极(但不显著)的趋势。
在泌乳素瘤耐药的单个治疗病例中，111In喷曲肽显像提示患者决定开始定期SRL治疗，随后高泌乳素血症和肿瘤体积稳定(卡麦角林需求减少)，虽然患者之前也接受过垂体放射治疗。
在SSTR显像扫描阳性的无功能垂体腺瘤（NFPA）中尚未普遍观察到肿瘤对生长抑素类似疗法的反应缩小，虽然在后续的奥曲肽治疗中，一些阳性扫描患者(但阴性扫描患者除外)仍可观察到临床相关的视野缺损改善。
在库欣综合征中，SSTR闪烁扫描显像的主要应用是研究异位促肾上腺皮质激素综合征，可能有助于肿瘤的定位。
有几个小组也评估了SSTR闪烁扫描显像识别初级治疗后垂体腺瘤残留或复发位置的能力。报道再次有不同的发现，一些研究者认为SSTR闪烁显像与单独的MRI相比没有优势，而另一些人则报道了在一个亚组患者中的阳性定位。闪烁显像的一个关键局限性在于其有限的空间分辨率(即使是使用SPECT/CT)，这阻碍了其检测小病变的能力。相比之下，PET，特别是当与CT (PET/CT)或MRI (PET/MR)联合使用时，具有更高的灵敏度，甚至可以发现1厘米大小的病变。例如，68Ga- DOTA-Tyr3-奥曲他(68Ga- DOTATATE) PET/CT是神经内分泌肿瘤(包括异位促肾上腺皮质激素综合征)的首选分子成像方式，因为与经典SSTR显像相比，检出率更高。在垂体疾病中，已提出联合使用68Ga-DOTATATE PET和18F-FDG PET来区分复发/残留的PA与正常垂体组织，并为进袭性垂体肿瘤的决策提供依据。
多巴胺受体成像(补充表2)
正常的泌乳素细胞的泌乳素分泌受到紧张性多巴胺能抑制（tonic dopaminergic inhibition），主要是多巴胺受体亚型2 (D2R)介导。D2R激动剂药物治疗仍然是大多数泌乳素瘤的治疗选择，在大多数患者中达到血清泌乳素正常化和肿瘤缩小。
已报道使用11C-雷氯必利（raclopride）和11C - N -甲基螺环哌丁苯（methylspiperone） PET对PAs的D2R密度进行评估，对DA治疗有反应的泌乳素瘤和分泌生长激素的腺瘤患者的D2R结合高于对治疗有抵抗性的患者(补充表2)。其他几种D2R放射性配体的使用取得了不同的成功(补充表2)，虽然没有一种是常规临床使用，这可能反映了它们在以药物管理为主的肿瘤中的有限效用。相反，在肢端肥大症中，仅有25%-30%对DA治疗有应答反应的生长激素细胞腺瘤的分子成像可以帮助告知哪些患者可能会被认为是为残留 /复发性疾病进行DA治疗的试验。
一个有趣的对表达泌乳素细胞肿瘤的替代D2R成像方法已被确定，通过少量的病例报告，使用18F-DOPA作为配体。在这里，我们推测多巴进入下丘脑弓状核的多巴胺能细胞，并转变且分泌到分泌多巴胺的神经元和泌乳素细胞之间的裂隙。
CRH受体显像
最近，一种新的PET示踪剂(68Ga-DOTA-CRH)与垂体促肾上腺皮质激素细胞上的CRH-R1结合，被提出用于库欣病的成像。尽管是自主的，但大多数(>0.90%)促肾上腺皮质激素细胞肿瘤保留CRH- R1的表达，并对外源性CRH表现出响应性(如外周CRH检测和CRH刺激的双侧岩下窦采样)。在迄今为止的一项研究中，68Ga-DOTA-CRH PET/CT在所有24例库欣病研究中都呈阳性，并在术中和组织学上证实了PET结果。然而，值得注意的是，只有10例患者有6mm大小的微腺瘤，其中只有4例在MRI上没有可见病变。因此，需要进一步的研究来证实这些最初的发现是否代表了促肾上腺皮质激素腺瘤功能显像的显著阶段性变化。
靶向肿瘤代谢、灌注和增殖的放射性示踪剂
18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）
18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）是一种公认的PET示踪剂，在肿瘤治疗中广泛使用。重要的是，在一项大型回顾性研究中，评估了40,967名接受18F-FDG PET/CT检查的受试者的垂体摄取情况，仅0.073%的患者观察到局灶性异常摄取，其中一些随后显示为垂体腺瘤（PAs）；在另一项样本量较小的研究(13145名受试者)中，0.8%的受试者注意到意外垂体摄取。总之，这些研究表明假阳性扫描的风险很低(<1%)，并强调了对任何意外发现的垂体18F-FDG摄取的患者进行进一步评估的重要性(图2)。文献中有许多病例报道,在18F-FDG PET/CT期间意外发现不同亚型的垂体腺瘤（PA）(NFPA(无功能垂体腺瘤)，催乳素瘤，促性腺激素瘤，生长激素腺瘤，促肾上腺皮质激素腺瘤)。
图2.18F-FDGPET/CT上意外发现的无功能垂体大腺瘤。(A和D)冠状位和轴位PET/CT显示局灶性18F-FDG鞍区摄取。(B、C、E和F)。冠状位和轴位T1和T2 SEMRI证实大腺瘤(黄色箭头)伴鞍上伸展和视交叉移位/受压(虚线白色箭头)。SE=自旋回波。
几组检查18 F-FDG作为示踪剂检测新发的和残余/复发性垂体腺瘤的效用（补充表3)。在前瞻性的研究中,其中包括24例不同亚型的PA, 所有的大腺瘤(n=14)和一半的微腺瘤(n= 5)证明增加18F-FDG摄取。然而，在垂体疾病治疗中应用18F FD GPET的最大兴趣可能是针对库欣病，其中高达40%的微腺瘤在MRI上可以被识别。在一项对12例垂体依赖库欣综合征患者的研究中，发现18F-FDG PET在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤定位方面与MRI相当，检出率约为60%，虽然两种成像方式之间没有完全重叠。在一项对10例库欣病患者的前瞻性研究中，Chittiboina等人显示18F-FDG PET与传统的自旋回波(SE) MRI相比略有优势，但在同一队列中，扰相梯度回波(SPGR，即容积性)MRI优于18F-FDG PET。然而，最近同一组研究表明，先前的CRH刺激可能提高18F-FDG PET检测促肾上腺皮质激素垂体瘤的能力。值得注意的是，其他代谢活性病变(如感染性/炎性病变或转移性鞍区肿瘤)可能导致示踪剂摄取增加，因此在检查疑似垂体腺瘤时表现为假阳性。最后，结合18FFDG PET/MR和68Ga-DOTATATE PET/MR的结果被认为是区分正常和肿瘤垂体组织的一种方法。
13 N-氨（ammonia）
13N -氨，一种用于描述心肌血流的PET示踪剂，已被提出作为评估正常垂体灌注和代谢的手段，允许检测正常功能组织，并与垂体损伤后摄取减少/缺失形成对比。与此可能一致的是，在一项13N -氨PET/CT对不同类型PA患者的研究中，观察到正常垂体残余组织中示踪剂摄取高于腺瘤，这与18F-FDG PET/CT的结果直接相反。
18F-胆碱（choline）
18F -胆碱，一种用于前列腺癌分期和再分期的PET示踪剂，被正常的垂体所摄取，提高了成像垂体腺瘤（PAs）的可能性。然而，迄今为止，支持这种作用仅限于少数偶然发现的垂体大腺瘤的病例报告。目前还不清楚垂体腺瘤（PAs）的摄取是否依赖于细胞增殖(与细胞膜结合)，还是反映了胆碱运输/代谢的其他方面，就像对其他分化良好的内分泌肿瘤所提出的那样。
靶向氨基酸转运/摄取的放射性示踪剂
11 C-蛋氨酸（methionine）
一些研究已经建立了11C -蛋氨酸PET (11C-Met PET)在垂体腺瘤（PAs）检测中的应用；与18F-FDG PET相比，11C-Met PET显示较低的脑摄取(产生更有利的靶-背景比)且敏感性更高。然而，由于SPECT或PET/CT系统的空间分辨率和软组织对比，其指导精确手术或放射治疗的能力一直受到限制。当试图准确定位小病变时，这尤其成问题，这些小病变可能不容易与邻近正常垂体组织用11C-Met摄取区分开来，这可能带来对扫描的假阳性作解释。为了解决这一问题，我们和其他研究人员使用配准的PET/CT和MRI (Met- PET/MRCR)来改善11C蛋氨酸摄取部位的解剖勾画，并指导治疗决策和临床结果。然而，随着PET/MR混合系统的出现，这一点现在更容易实现。
一般来说，Met-PET/MRCR或Met-PET/MR在垂体腺瘤中的应用应局限于有小的新生的、残留或复发功能腺瘤的患者，对于这些患者，常规MRI没有可靠地识别出罪犯病变（culprit lesion），但正在考虑(进一步)针对性干预(如TSS或SRS)。接受抑制肿瘤功能药物治疗(如SSTR配体或DA治疗)的患者应在成像前接受一段药物洗脱期(前者3个月，后者4周)，并在扫描当天进行生化评估以确定疾病活性。
肢端肥大症
用11C -蛋氨酸通常可以很容易地观察到生长激素细胞肿瘤(图3)。一些小组报告在初次治疗后残留活性疾病患者中使用Met-PET/ MRCR来指导决策(例如进一步TSS vs. SRS vs.分割放疗vs.药物治疗)。我们最近也报道了一些患者的经验，这些患者最初被认为有不可切除的外侧的疾病残余，但Met-PET/ MRCR确定了手术靶区，在PET引导的再次TSS后，所有患者的血清IGF-1得到控制/正常化。
图3。中年男性接受初级TSS术后持续活跃的肢端肥大症确认残余肿瘤的位置。(A和D)术前冠状位1和轴状位2SEMRI显示伴右侧海绵窦扩展的垂体大腺瘤(Knosp分级 3A)。(B和E)术后FSPGR MRI 显示手术减瘤满意，但右侧鞍区/鞍旁疑似残余肿瘤(黄箭头)。(C和F)Met-PET/MRCR证实病灶示踪剂在该区域摄取，但未明显延伸至海绵窦侧壁以外(黄箭头);其余正常腺体也可见示踪剂摄取(白色箭头)。(G) PET、CT和MRI三维重建显示残留肿瘤(黄色箭头)、正常腺体(白色箭头)和海绵窦内颈动脉的位置。FSPGR5快速扰相梯度回波;Met-PET/ MRCR; 11C -蛋氨酸PET/CT伴FSPGR MRI;SE自旋回波;TSS经蝶窦手术。
库欣病
与其他垂体腺瘤亚型相比，促肾上腺皮质细胞腺瘤表现出可变的，通常适度的11C -蛋氨酸摄取。不清楚这样做的原因,但可能反映了几个因素，包括垂体前叶促肾上腺皮质激素细胞相对较少,它们的中心位置在腺体内(示踪剂摄取与背景正常腺合并),和ACTH生产的定期性/ 周期性（the periodic/cyclical nature）。因此，该技术对活性促肾上腺皮质腺瘤的检出率估计约为70%(补充图1)。
泌乳素瘤
多巴胺激动剂（DA）可有效治疗泌乳素细胞腺瘤患者。然而，在一小部分需要接受垂体手术或放疗的患者(例如DA不耐受或耐药抵抗)，Met-PET/MRCR可以帮助精确定位新生或残留肿瘤(补充图2)。
促甲状腺素腺瘤（Thyrotropinoma ）(TSHoma)
与泌乳素瘤相似,促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas）显示11 C-蛋氨酸（methionine）高活动性，在大多数情况下很容易可视化(补充图。3)。使用治疗前后扫描，短期试验药效持久的（depot）SSTR配体治疗可以作为内分泌转换以确认一个隐匿性微促甲状激素腺瘤（microthyrotropinoma,）的位置。
结论
由于正常垂体功能被破坏和重要邻近结构(如视交叉)受影响（impingement），垂体腺瘤（PAs）可能与显著的致死致残率增加有关。对于许多患者，选择性腺瘤切除术形式的垂体手术仍然是主要的治疗方法。然而，在很大一部分病例中，外科医生无法完成腺瘤的完全切除；新发肿瘤(如库欣病)或残余/复发肿瘤(如肢端肥大症)的可靠可视化方面的挑战可能导致手术无法实现疾病缓解，甚至可能阻碍多学科团队考虑进一步明确干预(如重新TSS或SRS治疗)。在这种情况下，分子垂体成像可以作为标准横断面成像的补充，从而更精确地定位新生PA或残留/复发PA的位置，从而使一个重要的亚组患者能够接受(进一步)手术或放射治疗。
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