《柳叶刀》：用了60多年的“保胎药”，黄体酮预防早产的效果究竟如何？丨临床大发现
提起黄体酮，或者孕酮，妈妈和孕妈妈们（以及负责人的爸爸们）应该都非常熟悉。孕妈妈们甚至非常关心这个指标的变动。
因为它的“一举一动”可能 关系到腹中胎儿是否会早产。
在临床上， 黄体酮作为预防早产的药物，已经使用了60年了。但是， 关于黄体酮是否真的能预防早产，目前仍存在争议。
近日，由英国约克大学Lesley A Stewart教授领衔的研究团队，在顶级医学期刊《柳叶刀》上发表了一项重要研究成果[1]。
结果表明， 对于阴道给药和17-OHPC对单胎妊娠 而言，与安慰剂处理相比，经阴道给予黄体酮，以及肌肉注射17-OHPC都可以降低极早产（<34周）的风险（22%），还可能会降低围产期死亡率的风险，并降低严重的新生儿并发症的发生风险。
值得注意的是，在多胎妊娠的受试群体中，无论是经阴道给药黄体酮还是17-OHPC，都无法显著降低超早产的风险。
论文首页截图
根据世界卫生组织（WHO）的定义[2]， 早产指的是婴儿在怀孕未满37周时出生。这是一种发病率高达10.6%的怀孕并发症，每年影响着大约一千四百万个新生的婴儿宝宝。
在没有做好充足的准备下离开妈妈的庇护，婴儿宝宝可能会面临各种各样的健康问题：他们会比正常出生的宝宝更易感染疾病而早早离世，也可能会患有长期影响生活质量的疾病，例如癫痫、中风、认知缺陷、失明或失聪等[3，4]。
那么，早产是如何发生的？究竟什么样的妈妈更容易面临早产的风险呢？这里就需要介绍一下黄体酮这个激素。 黄体酮又称孕酮、黄体激素，是孕激素的一种，由于它能够保护女性子宫内膜，在妈妈怀孕时给子宫以一定的支撑和保障，因此，黄体酮激素在女性体内的水平对妈妈怀着宝宝的过程非常重要。
临近分娩时，黄体酮激素在体内，尤其是子宫及生殖系统中的水平会大幅度下降，导致子宫失去了维持其镇定的支撑，进而剧烈收缩，引起分娩[5]。
如果因为种种原因，在未满40周时，黄体酮激素就已经开始衰退，那么就会引起早产。
由于维持黄体酮水平处于一个稳定的高位状态对于怀孕的妈妈来讲非常重要，早在1960年代，就有科学家提出，是否可以通过从外部给予合成的黄体酮激素，进而避免这种激素的大幅度减退，从而避免早产的发生呢？答案是可行的，但是其临床效果一直未能达到稳定的疗效。
天然黄体酮是由天然植物中提取出的具有和人类自身产生的黄体酮结构相似的化合物，而以17-OHPC这种化合物为代表的半合成类孕激素，通常具有不同的化学结构[6]。
以上两种化合物常常被用来预防早产，区别在于， 天然黄体酮往往以阴道内给药（栓剂或凝胶），口服给药方式相对少见，而17-OHPC则是一种需要每周注射一次的注射剂。
2003年，Meis及其团队和Da Fonseca及其团队分别发现， 在有早产历史的女性中，分别给予阴道内给药的孕激素或注射17-OHPC都能降低早产的再发生率；Hassan及其团队发现，孕激素阴道凝胶可以降低在孕晚期宫颈长度较短的女性中，早产发生在33周以前的概率。
尽管形式一片向好，但 后续的研究却无法重复上述临床研究结果，表明早产的发生率与新生儿的死亡率在不同给药方式的处理下并无显著性差异[7]。
给予黄体酮处理的女性可以降低早产的百分比[8]
考虑到在以往的研究中大多数研究集中在研究单一激素，或给药形式对特定风险人群的影响 [9-14]，Stewart教授领衔的研究团队将范围扩大至所有激素形式对不同风险人群的影响。
通过对多个数据库和临床试验的信息汇总，归纳出最全面的独立个体数据分析结果。据了解， EPPPIC是目前为止已知最为庞大的个体数据参与的荟萃分析，能够提供最为全面的预防自发性早产的不同方式之间的比较结果。
这个研究选取了多个随机对照试验，这些试验均比较了在无症状却有较高早产风险的人群中，给予孕激素处理与安慰剂的结果差异，或是不同方式给予孕激素的结果差异。
研究人员对每个可行的临床试验都获取了个体水平的数据，并统一进行记录和录入。临床试验的结果可分为早产（37周前）、极早产（34周前）及孕中期早产（28周前）。
分析阴道内给药、17-OHPC肌注和口服孕激素给药等三种方式对结果的影响，并针对单胎妊娠及多胎妊娠都进行了记录。数据由R分析软件进行处理，研究不同因子在不同参数下对结果的影响力。
本研究经过多轮筛选，最终确认了31个临床试验，共计11644名受试者和16185名出生的婴儿。
试验流程
对于阴道给药和17-OHPC对单胎妊娠的影响，结果表明，与安慰剂处理相比，经阴道给予黄体酮，以及肌肉注射17-OHPC都可以降低极早产（<34周）的风险（22%），还可能会降低围产期死亡率的风险，并降低严重的新生儿并发症的发生风险。
但 具体是阴道内给予黄体酮还是17-OHPC注射更有效果，本研究并未发现显著性差异。经口服给药黄体酮的受试者数据表明，口服黄体酮也可以降低超早产的风险。
阴道给药及17-OHPC肌肉注射对于单胎妊娠主要预期临床试验结果
除此之外，这个研究还对另一个参数进行了分析，这个参数就是宫颈长度。有些准妈妈们在孕检时可能有查过这个参数，因此对它较为熟悉。
为什么要研究宫颈长度呢？它是医生用来筛查准妈妈是否属于早产高风险人群的重要手段之一。 宫颈长度越短，发生早产的可能性就越高。要注意的是，并不是说宫颈长度短的话就一定会发生早产，数据表明，这类人群中，75%的准妈妈们并没有发生早产的情况[15]。
根据临床试验的分析结果， 宫颈长度短的女性群体，受药物带来的有益影响更多，宫颈长度超过30mm后，药物带来的作用差异性不大。
除了宫颈长度外，多胎妊娠（即双胞胎，三胞胎等）也是一个重要的危险因素。 多胎妊娠的早产概率要比单胎妊娠的早产概率高出7倍，因此，团队对多胎妊娠也进行了研究。
在多胎妊娠的受试群体中，无论是经阴道给药黄体酮还是17-OHPC，都无法显著降低超早产的风险。
阴道给药及17-OHPC肌肉注射对于多胎妊娠主要预期临床试验结果
与此同时，本研究还分析了给予不同药物时，母体并发症发生的风险。结果表明， 给药有可能会增加母体发生并发症，例如早期破水，妊娠糖尿病的风险（通常是由妊娠期高血压和感染引起），但目前的临床研究结果并不统一，因此还需要更进一步的研究。
总的来说，对于单胎妊娠、含高风险因素的准妈妈们来说，阴道内给予黄体酮或是肌肉注射17-OHPC都是临床证明预防早产（34周前）有效果的方式，但二者并没有显著差别；这两种给药方案的效果对于宫颈长度较短的孕妈来说相对而言可能更有效。
那么对于曾经有过早产史，或是宫颈长度正常的孕妈，还需要进一步的研究证实在这二者中什么样的药物和给药方式更加有效。另外，最简单易行的方式——口服黄体酮，其临床效果没有充足的证据表明其对于早产的有效性，因此，这种最能被大众接受的给药方式值得进一步的探索。
由于预防早产的临床给药方案需要同时考虑收益及可能发生的风险，妈妈们应当与医生进行全面而深入的讨论，充分分析利弊，做出一个合理的选择。
参考文献:
2. https://www.who.int/topics/preterm_birth/zh/, accessed on 4/15/2021.
3. Petrou S, Yiu HH, Kwon J. Economic consequences of preterm birth: a systematic review of the recent literature (2009–2017). Arch Dis Child 2019; 104: 456–65.
4. Behrman RE, Butler AS. Preterm birth, cause, consequence and prevention. Washington, DC: National Academic Press, 2007
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6. Romero R, Stanczyk FZ. Progesterone is not the same as 17α-hydroxyprogesterone caproate: implications for obstetrical practice. Am J Obstet Gynecol 2013; 208: 421–26
8. Eduardo B. da Fonseca, Roberto E. Bittar, Mario H.B. Carvalho, Marcelo Zugaib, Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: A randomized placebo-controlled double-blind study, American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volume 188, Issue 2, 2003, Pages 419-424, ISSN 0002-9378.
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11. Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W, et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49: 303–14.
12. Schuit E, Stock S, Rode L, et al. Effectiveness of progestogens to improve perinatal outcome in twin pregnancies: an individual participant data meta-analysis. BJOG 2015; 122: 27–37.
13. Combs CA, Schuit E, Caritis SN, et al. 17-Hydroxyprogesterone caproate in triplet pregnancy: an individual patient data meta-analysis. BJOG 2016; 123: 682–90.
14. Saccone G, Khalifeh A, Elimian A, et al. Vaginal progesterone vs intramuscular 17α-hydroxyprogesterone caproate for prevention of recurrent spontaneous preterm birth in singleton gestations: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49: 315–21.
15. O'Hara, Sandra et al. “Cervical length for predicting preterm birth and a comparison of ultrasonic measurement techniques.” Australasian journal of ultrasound in medicine vol. 16,3 (2013): 124-134.