今日Science：以食助药，如何抗癌？| 热心肠日报
今天是第1775期日报。
Science：用特殊饮食辅助药物抗癌（新闻）
Science[IF:41.845]
① 一些特殊饮食或能增强抗癌药物的疗效，饮食-药物的组合依肿瘤类型和基因突变而异；② 对于PI3K通路活化的子宫内膜癌，生酮饮食或能增强PI3K抑制剂的疗效；③ 化疗+模拟禁食饮食治疗乳腺癌，或能减少正常细胞损伤、增强癌细胞的药物敏感性；④ 一些癌症的生长高度依赖于特定氨基酸（如p53突变癌需要丝氨酸和甘氨酸），限制相应氨基酸的饮食或能增强放化疗的效果；⑤ 这类疗法已经/即将开展初步临床试验，但也面临患者对特殊饮食的依从性等问题。
A plateful of medicine
04-02, doi: 10.1126/science.372.6537.20
【主编评语】近年来有越来越多的证据表明，根据癌症种类、基因突变和治疗药物“量身定制”的特殊饮食，或能增强药物消灭肿瘤的能力。Science最新发表的一篇新闻报道，介绍了该领域的一些基础研究和转化研究的重要进展，推荐阅读。（@mildbreeze）
Cell：工业化加速了人肠道菌群中的基因转移
Cell[IF:38.637]
① 对来自不同程度的工业化和非工业化地区的15个人群的>4000份肠道菌群进行培养、分离和测序，其中包括来自单个个体的富集菌株；② 发现上千个细菌种属间，基因水平转移（HGT）的比率和目标不同；③ 近几代宿主的菌群中积累了HGT，并且HGT在个体中发生的频率很高，且具有异质性；④ 对不同的人群进行比较研究，工业化的生活方式与较高的HGT比率有关，近期发生的HGT的功能与宿主的工业化水平有关。
Elevated rates of horizontal gene transfer in the industrialized human microbiome
03-31, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.052
【主编评语】工业化影响了人类肠道生态系统，改变了微生物的组成和多样性。细菌基因组是否也能适应宿主种群的工业化，目前尚不清楚。Cell最新发表的文章，通过对工业化和非工业化地区的15个人群的肠道细菌进行分析，发现基因的水平转移（HGT）在近几代宿主的肠道菌群中积累，发生频率很高，而且工业化的生活方式与较高的HGT比率有关。即肠道细菌在适应宿主生活方式的基础上不断获得新的功能，较高速率的HGT可能与人类历史中工业化发展有关。（@爱的抉择）
Nature：靶向gp130或可用于抗TNF治疗无效的克罗恩病
Nature[IF:42.778]
① 携带NOD2功能缺失突变的克罗恩病患者中，活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞中的WT1及STAT3等上游转录因子富集，以上调NOD2缺陷相关的促炎及促纤维化因子；② 缺失NOD2的CD14+ PBMC可产生更多的胶原高表达细胞；③ 抗TNF治疗不应答患者的IL-11、OSM、IL-6等gp130家族基因表达升高；④ 在斑马鱼中，NOD2缺失导致相似的髓系细胞-基质细胞活化表型，gp130抑制剂缓解DSS诱导的肠道炎症，并降低白细胞浸润及WT1等的表达（在NOD2缺失个体中更为明显）。
A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease
03-31, doi: 10.1038/s41586-021-03484-5
【主编评语】活化的髓系细胞与基质细胞的互作在克罗恩病的发病机制中十分关键，单核细胞浸润的增加与患者对抗TNF治疗的不应答相关。NOD2的功能缺失突变是克罗恩病的风险基因位点，可增加肠道狭窄的风险。来自Nature上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者、健康人及斑马鱼模型中，NOD2的功能缺失突变可导致活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞的稳态失调，表现为由WT1及STAT3等上游转录因子上调引起的异常活化相关转录组的表达增加，而NOD2缺陷导致的gp130家族基因（IL-11、IL-6、OSM等）的表达上调可能使克罗恩病患者对抗TNF治疗不应答。在斑马鱼模型中，gp130抑制剂bazedoxifene可显著缓解DSS诱导的肠道炎症，且抗炎作用在NOD2缺失个体中更为明显。该研究结果揭示了NOD2功能缺失突变驱动克罗恩病纤维化的新机制，并提示gp130抑制剂或可用于对抗TNF治疗不应答的克罗恩病患者的治疗。（@szx）
Science 子刊：母乳中甜菜碱有什么作用？增加小鼠AKK菌丰度，改善代谢健康
Science Translational Medicine[IF:16.304]
① 婴儿体重-长度z值与母乳中甜菜碱浓度存在显著相关性；② 给哺乳期母鼠补充甜菜碱，可增加乳汁甜菜碱含量，改善后代小鼠葡萄糖耐量、降低空腹胰岛素浓度等，抗生素处理哺乳期母鼠，可消除上述对小鼠的影响；③ 母鼠补充甜菜碱能增加后代新生小鼠肠道Akk菌丰度，持续增加肠道杯状细胞数量，并且高甜菜碱含量的母乳喂养的婴儿，粪便中Akk的丰度更高；④ 哺乳期小鼠补充Akk可以增加肠道杯状细胞数量，降低脂肪含量，改善成年期葡萄糖稳态。
Increasing breast milk betaine modulates Akkermansia abundance in mammalian neonates and improves long-term metabolic health
03-31, doi: 10.1126/scitranslmed.abb0322
【主编评语】母亲在怀孕期间的一碳代谢物状况与后代的健康状况有关。例如，较低的妊娠晚期母体循环甜菜碱浓度与较高的婴儿体重和出生时的肥胖相关，但在调节婴儿生长和肥胖风险方面所起作用仍不清楚。Science Translational Medicine近期发表的研究，目的是（1）调查母乳一碳代谢物与婴儿早期生长的潜在联系，（2）利用小鼠模型测试母亲补充这些代谢物是否会调节生长、身体成分和葡萄糖稳态。结果表明，甜菜碱可调节哺乳动物新生儿的Akkermansia丰度，减少小鼠肥胖，并改善长期代谢健康。本研究结果强调母乳喂养期是早期干预的重要阶段，哺乳期间调节甜菜碱摄入量可能是预防儿童肥胖的一种策略。（@nana）
Science子刊：加工食品破坏肠屏障、促炎伤肾脏
Science Advances[IF:13.116]
① 大鼠和小鼠中，长期摄入高温处理的加工饮食，会增肠道通透性，从而升高慢性肾病（CKD）风险，饮食中富含的晚期糖基化终末产物（AGE）起介导作用；② 长期摄入加工饮食会导致低度炎症，活化强效促炎效应分子补体5a（C5a），引起肾脏的炎症和损伤，用药物抑制C5a-C5aR1轴可预防加工食品对肾脏的有害影响；③ 在糖尿病小鼠模型中，富含抗性淀粉的饮食可维持肠屏障完整性，并通过抑制包括补体在内的炎症通路减轻肾损伤。
Processed foods drive intestinal barrier permeability and microvascular diseases
03-31, doi: 10.1126/sciadv.abe4841
【主编评语】在过去几十年间，人们对加工食品的消耗量越来越大，伴随着慢性疾病的增加。Science Advances发表的一项新研究表明，长期吃加工食品（富含因高温产生的晚期糖基化终末产物）可破坏肠道屏障，通过激活促炎的补体通路，引发慢性肾损伤。（@mildbreeze）
Nature子刊：禁食可降低代谢综合征患者的血压及BMI
Nature Communications[IF:12.121]
① 纳入71名代谢综合征患者，分别接受3个月的DASH饮食或禁食+DASH饮食干预；② 与DASH饮食相比，禁食+DASH饮食可显著降低收缩压、降压药需求及BMI；③ 禁食改变肠道菌群，影响短链脂肪酸产生相关的细菌分类群及基因模块；④ 循环粘膜相关恒定T细胞、非经典单核细胞、CD4+效应T细胞与收缩压呈正相关，Treg与BMI及体重呈正相关；⑤ 基础免疫组（CD8+效应T细胞、Th17细胞、Treg）或菌群（脱硫弧菌科等）数据可预测患者对禁食+DASH饮食的收缩压应答。
Fasting alters the gut microbiome reducing blood pressure and body weight in metabolic syndrome patients
03-30, doi: 10.1038/s41467-021-22097-0
【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，71名代谢综合征患者随机均分为2组，36名接受DASH饮食干预，35名在1周禁食（前2天每天摄入不超过1200kcal的严格素食，后5天每天仅摄入300–350kcal蔬菜汤/汁）后摄入DASH饮食，持续3个月的干预后，禁食+DASH饮食可显著降低患者的收缩压及BMI，并改变肠道菌群的组成及功能。多组学数据分析显示，干预前的免疫组及菌群数据可预测患者对禁食+DASH饮食的应答。（@szx）
酵母菌益生新发现：真菌分泌代谢物乙酸色醇
Microbiome[IF:11.607]
① 采用全基因组鸟枪测序法对西藏开菲尔/藏灵菇发酵奶进行微生物分析，揭示其优势菌群为马克斯克鲁维酵母菌；② 并鉴定出一种新的酵母菌代谢产物-乙酸色醇，可抑制细菌通讯和毒力；③ 乙酸色醇可阻断革兰氏阴性菌的群体感应（QS），干扰肠道病菌霍乱弧菌的CAI-1 QS级联，显著改变其生物被膜的形成和形态降低细菌毒力；④ 乙酸色醇对QS和毒力的拮抗作用，与霍乱弧菌QS和毒力通路相关基因的上调或下调相关。
Cross-kingdom inhibition of bacterial virulence and communication by probiotic yeast metabolites
03-24, doi: 10.1186/s40168-021-01027-8
【主编评语】“藏灵菇”不是蘑菇，而是西藏土生土长的，一种有生命的珍稀菌种，属于开菲尔中的一个品系。当地人自古以来就在家中泡牛奶喝。科学家在这种物质中发现了许多微生物，它们经过长期的相互适应和协同作用形成了复杂的菌相。Microbiome上发表文章，对西藏开菲尔/藏灵菇发酵奶进行了深度分析，很有意思。（@solo）
营养代谢研究新方法：微生物群功能活性生物传感器
eLife[IF:7.08]
① 定植人体肠道菌的无菌小鼠模型中，低膳食纤维饮食补充三种不同生物活性多糖，检测其与肠道菌的互作；② 其中豌豆纤维分级的阿拉伯聚糖（PFABN）是可被多种肠道菌利用的重要生物活性物质；③ 分别将不同多糖和荧光标记共价连接到微磁珠作为生物传感器（MFABs），直观量化体内菌群对多糖降解；④ PFABN和另一种葡甘露聚糖共定位于MFABs，增强葡甘露聚糖的体内降解；⑤ MFABs揭示不同饮食背景下的细菌代谢，为益生元和营养食物的开发提供新方法。
Microbiota functional activity biosensors for characterizing nutrient metabolism in vivo
03-08, doi: 10.7554/eLife.64478
【主编评语】文章将不同多糖和荧光标记共价连接到微磁珠建立生物传感器（MFABs），定量测定菌群对多糖的消化代谢情况。MFABs或可成为研究益生元或更多营养膳食的多功能平台。（@兵兵）
瘦子患了NAFLD会怎么样？
Gut[IF:19.819]
① 将1339名NAFLD白种人根据BMI分为瘦（BMI＜25）和非瘦组，瘦者占队列的14.4%且以男性居多、诊断时年龄也更小；② 与非瘦患者相比，瘦者的组织学病变相对较轻（脂肪变性为54.1%：71.2%，晚期纤维化10.1%：25.2%），糖尿病风险更低（9.2%：31.4%），但PNPLA3 I148M变体在两者无显著差异；③ 在平均94个月随访中，瘦vs非瘦患者报告肝脏相关事件比为4.7%：7.7%，无统计学差异，两者生存率也无显著差异；④ NAFLD对胖瘦患者的病情和进展均有影响。
Caucasian lean subjects with non-alcoholic fatty liver disease share long-term prognosis of non-lean: time for reappraisal of BMI-driven approach?
02-04, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322564
【主编评语】文章对1300余名NAFLD白种人患者进行追踪随访，探究瘦与非瘦对NAFLD患者相关症状的影响。研究结果显示，偏瘦NAFLD患者的组织学病变较轻，但NAFLD对胖瘦患者的病情和进展均有影响。（@兵兵）
NEJM：每天皮下注射一次索马鲁肽可缓解NASH，但无法改善纤维化
New England Journal of Medicine[IF:74.699]
① 320名NASH患者随机等分为4组，分别接受每天一次皮下注射索马鲁肽0.1mg、0.2mg、0.4mg及安慰剂，持续干预72周；② 索马鲁肽0.1mg组、0.2mg组、0.4mg组及安慰剂组的无纤维化恶化的NASH缓解率分别为40%、36%、59%及17%，索马鲁肽0.4mg组的缓解率显著高于安慰剂组；③ 索马鲁肽0.4mg组及安慰剂组的纤维化分期改善率分别为43%及33%，无显著差异，体重降低平均百分比分别为13%及1%；④ 索马鲁肽0.4mg组的恶心、便秘及呕吐发生率显著高于安慰剂组。
A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis
03-25, doi: 10.1056/NEJMoa2028395
【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一项2期临床试验结果，招募了320名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进行为期72周的干预，每天皮下注射不同剂量的索马鲁肽或安慰剂。相比于安慰剂组，0.4mg索马鲁肽可显著提高NASH缓解率，但无法显著改善纤维化分期，且不良事件（恶心、便秘、呕吐）的发生率较高。（@szx）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，szx，nana，菌菌君，圆滑的铁勺，临床营养陈彬林