TNBC的免疫治疗的一些回顾
在国际三八妇女节当天，FDA批准了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗成人患者中PD-L1表达阳性的、不可手术局部的晚期或转移性三阴乳腺癌，同时批准SP142作为伴随诊断kit。
这项批准基于IMpassion 130研究，该研究结果已于ESMO 2018公布，并同时发表于NEJM，SABCS 2018会议上也做了进一步的分析，这些在之前的推送都有涉及，在本次的讨论中先做简短回顾，然后介绍其它主要是一些早期的单药研究的结果。
Impassion130研究的开展源于一项atezolizumab联合nab-paclitaxel治疗TNBC的1b其数据，其中的一线治疗获得了52%的缓解率。
IMpassion130是首个被证明能给mTNBC带来临床获益，研究显示：Atazo+nab-P可以提升ITT和PD-L1+群体的PFS，但是只能提升PD-L1+群体的OS（OS 25.0 mo vs15.5 mo，HR 0.62），另外Atazo+nab-P的可耐受性较好、并未发现新的安全性事件，这些证据也支持Atazo+nab-P可以作为PD-L1+的TNBC患者的标准治疗。
IMpassion 130 on NEJM & ESMO2018
而在后来的SABC会议上研究人员进一步披露了生物标志物分析结果，发现TNBC患者中PD-L1主要表达在肿瘤浸润的免疫细胞上，而预判是否从Atezo+nab-P治疗中获益，PD-L1 IC表达状态是最好的临床获益的预测因子，而CD8+和TIL+的患者只有在同时PD-L1 IC+的情况下才能从Atezo+nab-P治疗中获益。
目前atezolizumab在TNBC领域有7个3期临床正在进行中，除去2项研究者发起的研究外，其余5项分布早期新辅助、辅助和晚期一线，其中新辅助IMpassion031和晚期联合普通紫杉醇的一线治疗预计将于19年结束，可能会在晚些时候的主要学术会议上披露结果。
可以看出在TNBC领域，老罗依旧领先其他几家。而对手中有类似布局的应该只有Pembrolizumab, 但是还是比较晚，ongoing的几个主要3期研究包括：
1）KN-119 是针对先前接受过1-2次系统性治疗的患者，单药 vs化疗(卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或长春瑞滨中任意一种)，不区分PD-L1表达，计划入组600人、已经结束入组，主要终点：OS，次要终点ORR、DCR、PFS和DOR，预计19年4月有初步结果；
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02555657
2）KN355是联合化疗对比安慰剂+化疗一线治疗TNBC，该研究分成2阶段：
第一阶段是研究Pembrolizumab联合化疗（白蛋白紫杉醇、普通紫杉醇或卡铂+吉西他滨中三选一）治疗晚期不可手术或转移并且先前未经化疗的TNBC的安全性，主要终点AE比例和因AE终止治疗的比例；
第二阶段是研究Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗晚期不可手术或转移并且先前未经化疗的TNBC的安全性和有效性。The primary hypotheses are that the combinationof pembrolizumab and chemotherapy prolongs Progression-Free Survival (PFS)compared to placebo and chemotherapy in all participants and in participantswith programmed cell death ligand 1 (PD-L1) positive tumors, and prolongs Overall Survival (OS) compared to placeboand chemotherapy in all participants and in participants with PD-L1 positive tumors.主要终点ITT群体和PD-L1+群体的PFS和OS，次要终点ITT群体和PD-L1+群体的ORR、DOR和DCR以及ITT群体经历的AE比例与因AE终止治疗的比例。
计划入组858人，2016年7月研究正式开始，已经结束入组，预计2019年12月有初步结果（不知道哪部分）。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819518
3）剩下2个都是早期乳腺癌的研究，所不同的是KN522针对eTNBC，新辅助和辅助阶段都是Pembro+chemo vs placebo+chemo；而KN756针对High Risk ER+/HER2-eBC, 新辅助都是Pembro+chemo vs placebo+chemo，而辅助阶段均为内分泌治疗。
KN522 (NCT03036488) is a phase III study ofneoadjuvant pembro + chemo followed by adjuvant pembro vs neoadjuvant placebo +chemo followed by adjuvant placebo in pts with TNBC.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036488
KN756 is a randomized, double-blind, phaseIII study of pembrolizumab versus placebo in combination with neoadjuvantchemotherapy and adjuvant endocrine therapy for high-risk early-stage ER+/HER2–breast cancer
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725059
这两个临床设计基于KN-173和I-SPY的”早期令人振奋“的pCR结果：
其中I-SPY研究除了TNBC外，还纳入了HR+/HER2-的患者，这也和KN522的目标入组人群一致，可谓别出心裁，但是乳腺癌里最关键的辅助治疗目前还没有涉及。
这里插个题外话,PANACEA(KN014)研究显示，Pembro联合trastuzumab在对trastuzumab抵抗的且>80%接受过第二种抗HER2治疗的PD-L1+患者中也显示了疗效
视频链接： https://vimeo.com/246163067
回到TNBC，下面汇总了单药治疗的结果，根据早先披露过KEYNOTE-012和KEYNOTE-086的单药结果，这里和Atezolizumab的单药做一个简单的横向比较：
1）Pembro单药一线治疗PD-L1+(CPS≥1) TNBC，ORR和OS大致20%和17mo；Atezo单药一线治疗不区分PD-L1表达的TNBC，ORR和OS大致20%和17mo，基本接近，虽然后者样本小
2）Pembro单药≥2线治疗TNBC，整体ORR ~5%，OS 8 mo，Atezo单药≥2线治疗TNBC ORR~6%，OS 7mo，基本接近，所以回看了过去化疗的≥2线数据都是~10 mo，赌个10块，KN119要做出优效难度很大
3）在Pembro单药≥2线治疗TNBC，PD-L1+和PD-L1-亚组比较接近；而Atezo单药≥2线为主的治疗PD-L1+(IC1-3by SP142) TNBC，ORR 10-20%，OS ~10 mo，这时候疗效优于PD-L1-(IC0 by SP142) TNBC；这时候只能用两组PD-L1表达的检测标准不一样，说到底虽然机制类似，但毕竟还是不同的药物
4）KN012基本不用看了，样本小，而且现在的研究也很少用10mg/kg q2w这种给药剂量
这里看下来，基本单药不会在TNBC中有所作为了，需要尝试联合治疗，除了化疗外，也有IO+抗血管治疗TNBC。之前抗血管在TNBC中也有一些探索，这里只举二线治疗的例子：Sunitinib单药对比SOC完败，Bevacizumab+化疗 vs 安慰剂+化疗还是一如既往的只提升PFS不改善OS（其实图没什么价值，只不过请注意下这里化疗的对照组OS都是>10mo，所以对KN119的担忧还是必要的）：
虽然没有抗血管制剂在TNBC中做出OS的优势，但改善ORR、PFS加其它联合免疫治疗的合理性，研究者发起了一项探索抗PD-1单抗和anti-angiogenesis agent（AAA）联合治疗晚期TNBC的临床研究：anti-PD-1 antibody 按疗程给药，而AAA分两种形式给药：连续组两周内每日口服MTD剂量和间隔每1-7日口服MTD剂量。共入组35例TNBC，31例可评估，因为是unpublished data，所以数字只能深深的刻在脑中，无图但有差不多接近真相的真相。
患者基线：
中位年龄45（29-64）岁；
先前接受过0、1和2次系统治疗的分别22.9%(8/35)、51.4%(18/35)和25.7%(9/35)；
基线转移病灶部位：内脏80%(28/35)、非内脏20%(7/35)
安全性事件：基本都可控，其中连续组和间隔组3级以上AE 25%和20%。
之前预计单用anti-PD-1抗体ORR 10%，这里的初步结果显示anti-angiogenesis agent联合anti-PD-1抗体治疗晚期TNBC安全有效，有望提升单药的疗效——至少OS面上要过得去，毕竟小样本的ORR太虚了。