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GSK开发克服系统性给药障碍的STING激动剂

GSK的科学家开发出一种可以系统性输送非不需要瘤内注射的STING激动剂来克服难以到达肿瘤的挑战。目前至少有两家公司开发的激动剂处在临床1期，但是最近的数据显示：MK-1454单药无应答且TRAE发生率＞80%，而ADU-S100的临床中也有>80%的患者退出临床；而其他公司，如Codiak和Synlogic正开发能够提高针对特定细胞的输送机制的新一代激动剂，旨在避免不加选择的。尽管如此这些药物都是需要直接瘤内注射,先前STING激动剂的研究也提示这样的效能可能也是系统性给药的一个限制。

最近Nature杂志中，GSK的研究组鉴定出一类ABZI小分子能在与STING的天然配体环磷酸鸟-腺苷(cGAMP)竞争结合受体中胜出，2个氨基苯并咪唑（ABZI）连接的二聚体结合STING的IC50只有20nM。用二聚化的ABZI处理小鼠的外周血单核细胞，发现可以诱导STING的激活，并且分泌的IFNβ效能比cGAMP的激活高出400倍。在结肠癌的小鼠模型中，静脉输送这类STING激动剂相比空白对照降低肿瘤生长并延长生存，另外在10只小鼠中有8只在第43天肿瘤消退。GSK未来计划开展ABZI二聚体治疗实体瘤的临床研究。