ASCO回顾 | 从BRCA到同源重组修复缺陷 (HRD)，PRAPi取得轰动临床疗效

目前，BRCA基因突变导致癌症的风险已十分明确，携带胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的人群，患癌概率会显著增加，最大的风险是女性的乳腺癌和卵巢癌，胰腺癌患病概率是普通人群的3倍以上，此外男性前列腺癌的患病概率也会显著上升······

幸运的是，PARP抑制剂对于这类患者效果尤其的好。PARP抑制剂相关药物的临床研究一直致力于精准筛选患者人群，让患者临床获益的可能最大化。在本月初结束的ASCO年会上，作为PARP抑制剂明星成员的奥拉帕利多项研究数据被公布，在胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌研究中都收获了令人瞩目的临床疗效，而且这些研究无一不强调了精准筛选患者人群的重要性。

POLO研究-点亮胰腺癌精准医疗之路

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里程碑式意义

POLO研究是全球第一项依据生物标记物针对晚期胰腺癌患者实施精准治疗获得成功的大型III期临床研究，本研究也作为本届ASCO 4项延迟公布摘要（Late Breaking Abstract）之一，被认为能够改变临床实践。同时，ASCO期间POLO研究结果全文同步发表于《新英格兰医学杂志》（Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer, NEJM）。

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研究回顾

POLO研究对于具有gBRCA突变的晚期转移性胰腺癌患者，在一线含铂化疗之后，釆用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，相比安慰剂对照组显著延长了无进展生存（mPFS: 7.4个月对3.8个月；HR=0.53），即使得疾病进展风险降低了47％。随访一年后，奥拉帕利治疗组患者中有33.7％无疾病进展，而安慰剂组仅为14.5％；两年后，奥拉帕利组患者中22.1％无疾病进展，而安慰组仅为9.6％。

TOPARP-B试验：强势数据开拓前列腺癌市场

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研究意义

今年ASCO，奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的TOPARP-B试验结果正式公布，综合缓解率46.7%，其中BRCA1/2 患者的缓解率最高，达83.3%，PALB2 组为57.1%，说明奥拉帕利对DDR基因突变的mCRPC具有抗肿瘤活性。

研究回顾

TOPARP-B试验入组了98例患者（中位年龄67.6岁），入组要求：≥1线且不多于2线紫杉类化疗后进展，肿瘤活检测序后在任意DDR基因（BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CDK12）中检测到如下改变：胚系/体细胞突变，单等位或双等位基因改变，最终92例接受治疗并进行主要终点评估。

TOPARP-B试验将92例患者按照1：1随机分成300mg剂量组和400mg剂量组，结果显示，总体人群的综合缓解率为46.7%，300mg组和400mg组的综合缓解率为分别为39.1%和54.3%（但400mg组中37%的患者剂量下调到300mg）。同时，研究进行了患者人群突变亚组的分析，BRCA1/2 患者的缓解率最高，达83.3%，ATM 组、CDK12 、PALB2 和其他组的综合缓解率为36.8%、25.0%、57.1%和20.0%。

SOLO1研究-显著改善卵巢癌患者PFS

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研究意义

2018年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会SOLO1研究重磅发布，成为卵巢癌治疗的里程碑事件。本届ASCO中，多项SOLO1研究的亚组分析数据及中国人群数据也获得公布（摘要号：5541），对于新诊断卵巢癌患者，使用奥拉帕利维持治疗可获得具有临床意义的PFS（研究者评估）延长。

研究回顾

SOLO1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，用于评估与安慰剂相比，奥拉帕利（300mg bid）作为一线单药维持治疗在新诊断BRCA突变的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者中的疗效和安全性。

中国亚组共入组64例患者，中位随访30个月时，奥拉帕利组（n=44）仍未达到中位PFS，而安慰剂组（n=20）为9.3个月，相比安慰剂组，奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险54%。且安全性与此前的中国人群使用奥拉帕利数据一致。

GeparOLA研究-联合化疗“试水”乳腺癌新辅助治疗

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研究意义

随机II期研究GeparOLA研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者，探索了“紫杉醇联合奥拉帕利 VS 紫杉醇联合铂类”新辅助治疗的疗效对比（乳腺癌口头报告专场）。

研究回顾

GeparOLA研究在早期乳腺癌新辅助治疗中进行了探索，所有患者均为初治cT2-cT4a-d或cT1c 同时合并cN 或pNSLN 或三阴性乳腺癌或Ki67>20%的患者，同时携带g/tBRCA突变和（或）HRD高评分。研究数据显示，与紫杉醇联合铂类（PwCb组，n=37）相比，紫杉醇联合奥拉帕利（PwO组，n=65）可带来更高的pCR率，特别是在年轻及HR 患者中，两个亚组的pCR分别为52.6% vs 20%和76.2% vs 45.5%。

不同亚组患者的疗效分析

亚组分析的结果具有很强的启示作用，<40岁、HR 以及BRCA1/2wt但HRD评分高人群均能从奥拉拍利联合治疗中获益，研究结果还有待后续证据进一步确认。

小结

上述临床研究结果无疑都是振奋人心的，PARP抑制剂广阔前景已成为行业关注的热点。我们也发现，相关检测的需求已经从BRCA延伸到了DNA损伤修复基因的检测:

  • 如在转移性前列腺癌种，BRCA2突变患者约为12.7%，而DNA修复基因（BRCA2, BRCA1, FANCA, ATM, CHEK2, PALB2, HDAC2, MLH3, ERCC3, MRE11h和NBN）功能缺失性突变合计达到33%;
  • 发表在NEJM的NOVA研究指出，不管是否为BRCA突变，只要HRD是阳性的复发性卵巢癌患者都表现出了对Nirapari的疗效更为敏感;
  • 2017年ESMO上的ARIEL3研究显示，不论是BRCA /HRD 晚期卵巢癌患者，使用PARPi（Rucaparib）均能获益，PFS：BRCAm 组vs 安慰剂组为26.6 m vs 5.4 m； HRD（LOH定义） 组vs 安慰剂组为22.3 m vs 5.4 m。
  • ··· ···

因此，不管是PARP抑制剂临床试验入组，还是相关肿瘤的NGS临床实践检测，已经不应仅仅局限于对BRCA1/2，还需包括其他DNA损伤修复基因（HRR、MMR基因），以及同源重组修复缺陷（HRD）状态的分析。

作为国内首个全面覆盖DNA修复通路重点基因的NGS检测方案——燃石馥康TM检测panel，不仅检测BRCA基因，更首创性全面覆盖DNA修复、细胞周期、AR、PI3K、WNT等通路，相信未来可以帮助更多的肿瘤患者，最大化提供接受奥拉帕利等PARP抑制剂治疗的机会。

参考文献：

  • N Engl J Med.2016 Dec 1;375(22):2154-2164
  • Jonathan A. Ledermann, et al. ESMO 2017
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