【有机】Angew：铜催化低碳烷烃的脱氢酰胺化反应
在过去的几十年中，通过对C-H键的直接活化实现C-N键的构筑已经取得了很好的进展。然而由于低碳烷烃通常作为气体状态存在，且自身不含有任何活化基团，因此低碳烷烃的C-H活化胺基化研究相对较少。此外，低碳烷烃的键解离能（BDE）较大，C-H键的极性较小（C-H键断裂较为困难），能够裂解低碳烷烃的胺化试剂也比较少。因此，低碳烷烃的C-H官能团化，尤其是C-N键的构筑方面，仍存在很大的挑战。
低碳烷烃的胺基化反应目前仅有几例报道。Crabtree、Guo、Zuo、Ess及Periana等人报道了在光照条件和Hg/Ce/Tl的存在下，实现了低碳烷烃的胺基化反应（Sheme 1a）。最近，Chang课题组采用氮宾插入的策略，在钴配合物的催化下也实现了烷烃亚甲基的C-H胺基化反应（Sheme 1b）。该反应中乙烷为反应底物时可以得到中等收率的C-H胺化产物，但是甲烷的C-H键却没有发生反应。
John F. Hartwig课题组在2014年曾报道过一例以tBuOOtBu作为氧化剂，铜作为催化剂，酰胺作为胺化试剂，液态环状或者非环状烷烃的C-H酰胺化反应（Sheme 1c）。在这之后尽管也报道了几例类似的工作，即在铜催化剂以及tBuOOtBu的存在下，可以实现烷烃仲碳和伯碳的官能团化，但是这些研究表明，对于未活化的叔碳和伯碳的C-H键，反应的收率较低，对于含有较强C-H键的低碳烷烃的研究尚不明确。
最近，西班牙韦尔瓦大学的Pedro J. Pérez课题组与美国加州大学伯克利分校的John F. Hartwig课题组共同报道了具有高收率的低碳烷烃的脱氢酰胺化反应（Scheme 1d）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202104737）。在前期工作的基础上，作者设想：1）实现仅含有伯碳的乙烷或者甲烷的C-H官能团化；2）总结低碳烷烃的伯、仲、叔碳的C-H键的反应活性。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
以乙烷和苯甲酰胺为底物，作者进行了反应条件的探索（Scheme 2），发现当采用tBuOOtBu作为氧化剂、邻菲罗啉配体鳌和的铜复合物作为催化剂时，反应的效果最佳。
Scheme 2. Catalyst screening for ethane amidation
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对不同的酰胺化试剂进行了探究（Scheme 3）。研究表明，当苯甲酰胺分子上连有两个三氟甲基取代基时，反应的效果最好，可得到94%的目标产物2b。
Scheme 3. Effect of the amide on yield of Cu-catalyzed amidation of ethane
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
后续，作者又对其它的三种低碳烷烃（丙烷、正丁烷、异丁烷）进行了探究。由于这三类化合物均含有两类不同的C-H键，因此，反应存在一定的选择性（Scheme 4）。
Scheme 4. Amidation of C3-C4 alkanes with benzamide catalysed by CuIphen
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
类似于之前液态烷烃的反应机理，在该反应中tBuO自由基会攫取烷烃上的氢原子，形成烷基碳自由基，之后再与铜配位的NHR’进行结合得到目标产物。在这个过程中由于tBuO自由基会脱除一分子的丙酮生成甲基自由基，因此反应中会得到甲基取代的酰胺产物，该产物与甲烷作为底物时的产物相同（Scheme 5a）。为了探究甲烷反应中甲基的来源，作者采用全氘代的叔丁醇过氧化物作为氧化剂进行了反应（Scheme 5b）。反应观测到既有甲基取代的酰胺产物3b生成，也有全氘代甲基取代的酰胺产物3b-d3生成。3b的生成证明了甲烷在该体系下可以被自由基裂解攫氢。
Scheme 5. Proposed mechanism and amidation of methane using perdeuterated peroxide
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
考虑到气态烷烃溶解性，作者使用超临界二氧化碳代替苯作为溶剂，发现在CuI-phenF作为催化剂时，乙烷酰胺化产物的收率增加至80%（Scheme 6）。
Scheme 6. Copper-catalyzed amidation of ethane with 3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide in scCO2 as solvent
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在该反应体系中，作者还研究了C-H键的键解离能BDE与反应活性的关系。作者发现在此催化体系中，气态烷烃的键解离能越小，反应活性越高（Scheme 7）。
Scheme 7. Competition experiments leading to the relative reactivity values for alkanes C2-C4, referred to ethane(P1)
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Pedro J. Pérez教授、Ana Caballero博士与John F. Hartwig教授发展了以tBuOOtBu作为氧化剂，邻菲罗啉配体鳌和的铜复合物作为催化剂，在苯或者超临界二氧化碳作为溶剂的条件下，以C1-C4低碳烷烃与酰胺化合物为反应底物，通过脱氢偶联的方式成功实现了N-烷基酰胺化合物的合成，且首次实现了甲烷的酰胺化反应。通过对反应的深入探究，作者发现，低碳烷烃在胺基化过程中其C-H键的反应活性与相应的解离能有很大的关系。